186266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6,7-dihidrovinblasztin-3,6-éter-származékok előállítására
3 186266 4 A találmány tárgya eljárás új gyógyászati hatású vegyületek, közelebbről az (I) általános képletű 6,7-dihidro-3',4'-anhidro-vinbIasztin-3,6-éter és 6,7-dihidroleurozin-3,6-éter előállítására. Az (I) általános képletben X jelentése 7>kötés a 3' és 4' számozású szénatomok között vagy oxigénatom. Fenti vegyületek a bisz-indol-alkaloidokhoz tartoznak, a természetben is előforduló ilyen vegyületek származékainak tekinthetők. Ismert, hogy a Catharantus Roseus (G. Don.) növényből citosztatikus, antileukémiás hatású bisz-indol-alkaloidok izolálhatok. Ilyenek például a vinblasztin (vinkaleukoblasztin) és a vinkrisztin, melyek az említett hatásterületen értékes gyógyszerek. Úgyszintén ismert, hogy a citosztatikumok számos mellékhatással rendelkeznek, ezért jelentős toxicitásuk miatt a korszerű citosztatikus kemoterápiás kezelés különböző gyógyszerek kombinációit alkalmazza a hatás, mellékhatás és toxicitás optimális viszonyainak elérése céljából. Fennáll a szükségessége tehát újabb citosztatikus hatású anyagok kidolgozásának, hogy a kombinációs lehetőségek skálája szélesedjék, a hatás, a mellékhatás, toxicitás mértéke és jellege optimalizálható legyen. Szükséges továbbá újabb hatóanyagok alkalmazása e téren azért is, mert a tumoros megbetegedések különböző fajtái az ismert kemoterapeutikumokra különböző mértékben, de sok esetben igen csekély mértékben, vagy egyáltalán nem reagálnak. Új vegyületek előállítására ösztönöz az is, hogy az ismert citosztatikumoknál szükségképpen jelentkező mellékhatás különböző antagonizáló kombinációk alkalmazásával csökkenthető. A bisz-indol-alkaloidok kiemelkedő gyógyászati hasznosíthatósága e vegyületcsoportot különösen érdekessé teszi az említett vizsgálatok szempontjából. Ugyancsak fokozza a bisz-indol-alkaloidok kémiai átalakíthatósága iránti érdeklődést az a tény, hogy ezek viszonylag nehezen hozzáférhető növényi nyersanyagokban, igen kis koncentrációban előforduló, a kémiai és fizikai behatásokkal szemben érzékeny vegyületek, tehát a növényi nyersanyag feldolgozása bonyolult, költséges és nehézkes. A gyógyászati felhasználás oldaláról mutatkozó igény kielégítése az említett okok miatt tehát nem zavartalan és nem is egyszerű. A bisz-indol-alkaloid típusú citosztatikumok előállítására, kémiai átalakítására vonatkozik például a 4 199 505 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, azonban az ott leírt vegyületek hatástani elemzése, a hatás, mellékhatás és a toxicitás viszonyainak a vizsgálata további ilyen típusú vegyületek felkutatásának szükségességét is mutatja. A találmány kidolgozása során célul tűztük ki új, kedvező hatástani jellemzőkkel rendelkező bisz-indol típusú alkaloidok, illetve alkaloid-származékok előállítását. Azt találtuk, hogy az új (I) általános képletű 6,7-dihidro-3',4'-anhidro-vinblasztin-3,6-éter és a 6,7-dihidro-leurozin-3,6-éter — amelyben a szubsztituensek jelentése az előbbi — kedvező farmakológiai, biológiai hatással rendelkezik és könnyen előállítható. A találmány alapja az a felismerés, hogy az ismert fj. P. Kutney és társai, J. Am. Chem. Soc. 100, 4220 (1978)] 8-oxo-6,7-dihidro-3',4'-anhidro-vinblasztin-3,6- -éter farmakológiai hatástalanságának oka az Nb-nitrogén bázisos jellegének elvesztése a laktám kötéstípus által. Feltételeztük, hogy az Nb-nitrogénatom bázisos jellegének lényeges szerepe van a vegyület biológiai hatásában. Ezért az említett vegyület olyan származékainak az előállítását tűztük ki célul, amelyekben az Nb-rátrogénatom ismét bázisos jellegű. E cél elérésére állítottuk elő az (I) általános képletnek — ahol X rr-kötést vagy oxigénatomot képvisel — megfelelő két új vcgyületet és meglepő módon azt találtuk, hogy a gyógyászati hatás, mégpedig a P388-egérleukémián vizsgált hatás kedvező irányban változott. A fenti meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű 6,7-dihidro-3 ',4'-anhidro-bisz-isáeFalkaloidszármazékokat a találmány értelmében oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű 6,7-dihidrovindolin-3,6- -étert trifluor-ecetsav jelenlétében a (III) képletű kata rantin — célszerűen szerves persavval in situ előállítctt — Nb-oxidjával reagálta tjük, majd a képződött bisz-indol-immónium-származék köztiterméket valamely komplex hidridoboráttal, célszerűen nátrium-tetrahidridoboráttal redukáljuk és az így kapott, X helyén íz- kötést tartalmazó (I) általános képletű 6,7-dihidro-3',4'-anhidro-vinblasztin-3,6-étert az X helyén oxigénatomot tartalmazó (I) általános képletű 6,7-dihidro- Ie rrozin-3,6-éter kívánt előállítása esetén valamely hidroperoxid-típusú oxidálószerrel, előnyösen kumol-hidroperoxiddal oxidáljuk. A találmány szerinti eljárásban a 6,7-dihidrovindolin-3 6-éter katarantin-Nb-oxiddal való kapcsolására az önmagában ismert Polonowski-reakciót alkalmazzuk, amelynek közvetlen termékeként a megfelelő bisz-indol-immónium-származék képződik, amelyből redukció útján kapjuk a kívánt 6,7-dihidro-3',4'-anhidro-vinblasztin-3,6-étert. A kapcsolási reakció során a 18'-helyzetben lehetséges két sztereoizomer közül csak az egyik, az (I) általános képlet szerinti izomer keletkezik, ami azzal magyarázható, hogy a két kapcsolandó vegyület egyaránt kosárszerű térbeli alakzata következtében a béta-oldal erősen gátolt és így a kapcsolás során az alfa oldalról történő támadás termodinamikailag kitüntetett. A CD görbék lefutása és az NMR adatok is azt bizonyítják, hogy a C18,-szénatom konfigurációja ugyanaz mint a természetben előforduló bisz-indol-alkaloidoké: CD/EtOH C14—H ; 3',4'-anhidro- 227nm(+27); 6,59 ppm-vi nblasztin : 210 nm (—30) 6,7-dihidro-3',4'-anhidro-vinblasztin-3,6-éter: 228nm(+26); 6,63 ppm 213 nm (-52,5) A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a ka tárán tin-Nb-oxidot célszerűen in situ állítjuk elő ka’arantin szerves persavval történő oxidációja útján. A katarantinból klórozott szénhidrogénnel, előnyösen vízmentes diklór-metánnal 0,1—0,2 mól/liter töménységű oldatot készítünk, ezt —10 °C és —20 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és nitrogén-atmoszférában, keverés közben 1,0—1,1 mól-ekvivalens szerves persavat, előnyösen m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá, célszerűen hasonló töménységű vízmentes diklór-metános oldat alakjában. Az így kapott katarantin-Nb-oxidot tartalmazó reakcióelegyet azután —20 °C és —50 °C közötti hőmérsékletre hűtjük és közvetlenül hozzáadjuk a 6,7-dihidrovindolin-3,6-étert, célszerűen a kiindulási 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
