186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
186207 2 nolban hidrogén-klorid-gázzal kezdjük. A diltidroklorid-tnhidrát izopropanol cs éter elegvébol történő kristákosítás után 210 C-on olvad (bomlás). 11. példa l,2.3.4,4a.5-hexahidro-9-nitro-3-metil-7-(2-tienil)-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin előállítása A) 15,5 g l-(ß-kl0r-etil)-2-(klör-metil)-5-(2-tieniI)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin és 110 ml ecetsavanhidrid oldatához 45°C-os részletekben 42 g réz(II)nitrát-trihidrátot adunk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet jeges vízzel elegyítjük, meglúgosítjuk és feldolgozzuk. A reak' cióterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Olaj alakjában 7,3 g 7-nitro-l-(ß-klör-etil)-2-(klör-metil)-5-(2-tienil)-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepint kapunk. B) 2.7 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyületet 100 ml metanolban 10 g metil-aminnal autoklávban 95°C-on 14 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet a szokásos módon dolgozzuk fel és a reakcióterméket II. aktivitási fokú alumíniumoxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eleggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után 1,1 g l,2,3.4.4a.5-hexahidro-9-nitro-3-metil-7-(2- -tienil)-pirazino[l .2-a][ 1.4]benzodiazepint kapunk. Op.: 174-175 °C. 12. példa 1,2.3,4,4a.5-hexahidro-3-(n-butil)-9-metil-7-(2--furil)-pirazino-[l,2-a][l,4]benzodiazepin-6-oxid előállítása 4 g 7-metil-1 -( |3-klór-etil )-2-{ klór-meti! )-5-( 2-furil)-2.3-dihidro-lH-l.4-benzodiazépin-4-o.xidot (ezt a vegyületet az 5A) —C) példában ismertetett eljárássaí analóg módon állítjuk elő) 10 ml n-butilaminban oldunk és az oldatot autoklávban 90 °C- on 14 órán át melegítjük. A reakcióelegy feldolgozása után kapott nyersterméket II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilénklorid-kloroform-eieggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után 2,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 104-106 °C. 13. példa 1,2,4,4a-tetrahidro-9 klór-7-[2-(N-metil)-pirroliI]-5H-[l,4]-oxazino[4,3-a][l,4]benzodiazepin előállítása 2g 1,2.4.4a-tetrahidro-9-klór-7-(2-furil)-5H[l,4]oxazino[4.3-a][1.4]benzodiazepin (ezt a vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 1.8 g metil-amin-hidroklorid. 4 g metil-amin és |IKI ml metanol elegvét 4 órán at autoklávban 95 C-on melegítjük. Az oldószer ledesztillálása után kapott nyersterméket kloroformból izoláljuk, majd II. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Hexános kristályosítás után 1.5 ü cím szerinti vegvületet kapunk. Op.: 95 — 97 C. 14. példa l.2.4.4a-tetrahidro-9.l()-etiléndio.xi-7-(2-tienil)- 5H-[ 14]-o.xazino[4.3-a][ 1 Ajbenzodiazepin előállítása A) 29.6 g N,-(2-tienil-karbonil)-N:-(2-hidroxi-etil )-N.-( 3.4-etiléndioxi-fenil )-2-hictroxi-1,3-diamino-propánt 30 ml foszfor-oxi-kloridban 14 órán át 120 "C-os olajfürdőn reagáltatunk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, majd egymásután jeget és nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és feldolgozzuk. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradék megszilárdul. Izopropanolos kristályosítás után 25.6 g 7.8-etiléndioxi-1-( ß-kldr-etil )-2-( klór-metil )-5--(2-tienil)-2.3-dihidro-1 H-14-benzodiazepint kapunk. Op.: 1S4— 1.S7 C. B) 13 g. az előző bekezdés szerint előállított vegyidet 60 ml dioxánnal képezett oldatát 35 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel elegyítjük és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a reakcióterméket kloroformból izoláljuk. A nyersterméket 11. aktivitási fokú alumínium-oxidon kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. A metilén-klorid ledesztillálása után nyert maradékot éterből kristályosítjuk. 5.5 g 1.2.4,4a-tetrahidro-9.10-etiléndioxi-7-(2-tieni!)-5H-[ l.4]-oxazino[4.3-a][l.4]benzodiazepint kapunk. Op.: 192— 194 C. 13—86. példa Az 1 —14. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (II) vagy (III) általános képletű vegyületekból kiindulva a II. táblázatban felsorolt (I) általános képletű [l,2-a]-aneIIált-7-heteroaril-1,4-benzodiazepin-származékokat állítjuk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 9
