186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
nitrocsoportot vihetünk be. Halogénezószerként pl. N-klór-szukcinimidet vagy N-bróm-szukcinimidet alkalmazhatunk. A nitrocsoport bevitelére a szokásos nitrálószereket alkalmazhatjuk (pl. kálium-nitrátot kénsavban vagy kíméletes körülményeket biztosító nitrálószerként réz(ll)nitrát-trihidrátot ecetsavanhidridben). A nitrocsoportot kívánt esetben önmagában ismert módon halogénatomra cserélhetjük le vagy lehasíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat kívánt esetben önmagában ismert módon a szabad bázisokká alakíthatjuk. A savaddíciós sók a szabad bázisokból ugyancsak önmagában ismert módon állíthatók elő pl. oly módon, hogy egy (I) általános képletű vegyületet inert oldószerben a megfelelő savval reagáltatunk. Reakcióközegként előnyösen olyan oldószereket alkalmazhatunk, amelyekben a megfelelő só nehezen oldódik. A sóképzéshez szervetlen savakat (pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat) vagy szerves savakat (pl. szerves szulfonsavakat, mint pl. metán-szulfonsavat, toluol-szulfonsavat vagy ciklohexilamino-szulfonsavat; kis szénatomszámú, adott esetben hidroxilcsoporttal helyettesített telített vagy egy kettőskötést tartalmazó alifás karbonsavakat, pl. tejsavat, borostyánkősavat, borkósavat, fumársavat, maleinsavat vagy citromsavat; vagy aromás karbonsavakat, pl. benzoesavat) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket a szintézis során racemát alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátokból önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a recemátból optikailag aktív savval (pl. borkósawal) diasztereomer sópárat képezhetünk, a sókat frakcionált kristályosítással szétválaszthatjuk, majd az optikailag aktív antipódot a sóból felszabadítjuk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű benzodiazepin-származékok és (III) általános képletű benzodiazocin-származékok új vesivületek. E venvületeket önmagában ismert módon - pl. a 2221558. 2353 187 és^2810349 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratokban ismertetem módszerekkel — állíthatjuk elő. így pl. eljárhatunk oly módon, hogy egv (V) általános képletű 2-hidroxi-1.3-diamino-propánszármazékot (mely képletben RJ és Rí jelentése az R, é.s R: jelentésénél megadott, kivéve a nitrocsoportot és R7 jelentése hidroxil- vagy metoxicsoport) valamely (VI) általános képletű acil-kloriddal acilezünk (mely képletben Rí jelentése a fent megadott), majd a kapott (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben RJ, Rí, Rí és R7 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon egy foszfor-oxi-halogeniddel (előnyösen foszfor-oxi-kloriddal) ciklizáljuk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját a 2520937 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett körülmények között 100— 150 'C-os hőmérsékleten — elönvösen a reakcióelegy forráspontján — reagáltatjuk foszfor-oxikloriddal. A reakcióban az izomer (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik (mely képletekben RJ, Rí és Rí jelentése a fent megadott és Rí jelentése klóratom vagy metoxicsoport). A Rí helyén levő metoxicsoportot önmagában ismert módon jód-hidrogénsavas hasítással hidroxilcsoporttá alakíthatjuk, amelyet azután önmagában ismert módon észterezéssel Y szulfonil-észtercsoporttá vagy halogénatommá alakíthatunk. Ennél a reakciólépésnél kívánt esetben a gyűrűrendszer fenil-csoportjára önmagában ismert módon nitrocsoportot vihetünk be. A (Ha) és (Illa) általános képletű vegyületek kapott keverékében (mely képletekben Rt, R2, Rí és Y jelentése a fent megadott) a két izomer vegyület aránya az R, és R2 és Rí helyettesítőktől függően változik. Az izomerek aránya azonban a további átalakítás szempontjából közömbös, minthogy mindkét izomer egységes reakcióban a kívánt (I) általános képletű vegyületté ciklizálódik. Az izomer-keverék komponenseire történő szétválasztására tehát nincs szükség. Az izomereket azonban természetesen az eljárás ezen szakaszában kívánt esetben szétválaszthatjuk és a ciklizációnak a különálló izomereket vethetjük alá. A (lia) és (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő N-oxidokká alakíthatjuk. Az oxidációt a fent ismertetett körülmények között végezhetjük el. Az R3 helyén pirrolilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy Rí helyén furilcsoportot tartalmazó (lia) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon (pl. a 2520937 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással) a megfelelő (X) általános képletű dihidroxi-vegyületté alakítunk (mely képletben Rj, R2 és R5 jelentése a fent megadott), majd a kapott terméket egy R*—NH2 általános képletű aminnal történő reagáltatással a megfelelő (XI) általános képletű pirrolil-származékká alakítjuk (mely képletben R,, R2, R5 és lejelentése a fent megadott). A reakciót pl. a b) eljárásnál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A (XI) általános képletű vegyületben levő hidroxilcsoportokat ezután önmagában ismert módon — pl. foszfor-oxi-kloridos kezeléssel vagy trifenilfoszfinnal és szén-tetrakloriddal történő reagáltatással — klóratomra cserélhetjük le. A (II) általános képletű vegyületeket a (XII) általános képletű 2-haIogén-benzoiI-származékokból (ahol R, és R2 jelentése a fent megadott; Rí' jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport és Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom) kiindulva is előállíthatjuk. A (XII) általános képletű vegyületet előbb egy (XIII) általános képletű propanol-diamin-származékkal reagáltatjuk (mely képletben R, jelentése a fent. megadott és Q jelentése aminocsoporttá átalakítható csoport, pl. védett aminocsoport), majd a Q csoportot szabad aminocsoporttá alakítva (XIV) általános képletű vegyülethez jutunk (mely képletben R,, R2 és Rí' jelentése a fent megadott). A (XIV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon gyűrűzárással, majd az R7 csoport-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
