186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 186207 2 nak Y csoportra való lecserélésével (II) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ez az eljárás különösen a benzodiazepin-víz fenilgyűrűjén nitrocsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá a (XV) általános képletű 2-amino-benzoil-származékokból (mely képletben R,, R2 és R'( jelentése a fenti) kiindulva is előállíthatjuk. Áz eljárás során a (XV) általános képletű vegyület aminocsoportját egy — CH2—CM2—R7 általános képletű csoporttal egyszeresen helyettesítjük, majd a 2810349 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett eljárással analóg módon 1,2- -epoxi-pröpil-ftálimiddel reagáltatjuk. A kapott (XVI) általános képletű vegyületböl (mely képletben R,, R2, Rj és R7 jelentése a fent megadott) a ftálimidocsoportot önmagában ismert módon lehasítjuk és a kapott aminovegyületet inert oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkoholban, előnyösen metanolban; vagy ecetsavban) egy (XVII) általános képletű benzodiazocin-származékká ciklizáljuk (mely képletben R,, R,. R'j és R7 jelentése a fent megadott). A (XVII)'általános képletű vegyületet foszfor-oxi-kloriddal önmagában ismert módon történő reagáltatással a megfelelő (II) általános képletű benzazepin-származékká alakíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új heteroaril-[ 1.2]-anelIált-l .4-benzodiazepinszármazékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és az 1,4-benzodiazepinek körében teljesen újszerű hatásprofilt mutatnak. Az (I) általános képletű vegyületek a mindeddig ismert fenil-helyettesített 1,4-benzodiazepin-származékoktól (pl. a 2 835 708 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban ismertetett ulkuszgátló vegyületekból vagy a minor trankvillánsként ismert 5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-onszármazékoktól — pl. a Diazepamtól vagy Chlordiazepoxidtől — eltérő módon kifejezett neuroleptikus hatáskomponenssel rendelkeznek, míg a trankvilláns szerekre jellemző hatások messzemenően visszaszorulnak. Az (I) általános képletű új vegyületek standard állatkísérletek tanúsága szerint erős neuroleptikus hatást mutatnak. így pl. e vegyületek egéren a neuroleptikus szerekre jellemző módon az apomorfinnal előidézett (pszichotikus) mászó viselkedét gátolják. Az (I) általános képletű vegyületek azonban standard tesztek alapján (p. egészen a Hexobarbital-narkózis időtartam-méghosszabbí- 1 tásának mérése) központi szedatív tulajdonságokkal csak sokkal kisebb mértékben rendelkeznek. Az (1) általános képletű neuroleptikus hatású vegvületek a neuroleptikus hatást kifejtő dózisokban szedatív hatásokkal csak csekély mértékben rendelkeznek, toxicitásuk alacsony és terápiás szé_„.lességük jó. Az (I) általános képletű vegyületeket jó hatásprofiljuk révén skizofréniás betegségek kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek újszerű hatásprofilját az alábbi standard farmakológiai tesztekkel (egéren) igazoljuk. A farmakológiai tesztek leírása: I. Akut toxicitás A hétnapos akut toxicitást egyszeri orális adagolás mellett fehér éber NMRI-egereken határozzuk meg és az eredményeket EDV-n keresztül a Probit-analízissel számítjuk ki. 2. Neuroleptikus hatás vizsgálata Az apomorfin által előidézett mászó viselkedésre gátló hatás kifejtéséhez szükséges dózist egéren Protais P. és tsai módosított módszerével [Psychopharmacology 50, (1976), 1—6] határozzuk meg. Minden teszt-dózishoz 10 hím NMRI-egérból (testsúly 18—24 g) álló csoportokat alkalmazunk. A teszt-vegyületet 2%-os tilóz-oldatban szuszpendálva orálisan adagoljuk. Az állatokba 60 perc múlva 1,0 mg/kg apomorfint fecskendezünk (s.c.) és minden állatot az injekció beadása után azonnal függőlegesen álló henger alakú drótkalitkába (átmérő 13 cm, magasság 16 cm. felül zárt) helyezünk. Az állatok mászó viselkedését 10, 20 és 30 perc múlva megfigyeljük és az alábbi pontrendszer alapján értékeljük: 0 pont=a rácson egyetlen mancs sem jelenik meg; 1 pont=az állatok egy vagy két mancsa megérinti a rácsot; 2 pont=az állatok három vagy valamennyi mancsa megragadja a rácsot vagy az állatok mászni kezdenek. Minden tesztcsoport esetében mindhárom tesztidőpontban összeadjuk a pontszámokat (felső érték 20) és a teszt-vegyületnek az állatok mászó viselkedésére kifejtett gátló hatásának meghatározása céljából a három érték átlagát képezzük. Az alábbi I. táblázatban a gátló hatást a kezeletlen kontroll csoporthoz viszonyított %-os érték alakjában adjuk meg. 3. Központi szcdativ tulajdonságok vizsgálata A Hexobarbital-narkózis meghosszabbításához szükséges dózist egéren Kemp J. W. és tsai módosított módszerével [Int. Pharmacology 793,31—47 (1971)] határozzuk meg. Minden teszt-dózishoz 10 hímegérból (testsúly 22—26 g) álló csoportot alkalmazunk. A teszt-vegyületet 2%-os tilóz-oldatban szuszpendálva orálisan adagoljuk. Az állatokba 60 perc múlva 50 mg/kg Hexobarbital-nátriumot (narkotikus dózis) fecskendezünk (i.v.). A függőleges reflex elvesztésének időtartamát tizedpercekben mérjük. A reflex-elvesztés időtartamának a tesztvegyület által előidézett meghosszabbítását oly módon határozzuk meg, hogy a tesztvegyülettel kezelt állatok reflex-elvesztésének időtartamát összehasonlítjuk a csak Hexobarbital-nátriummal kezelt kontrollállatoknál 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
