186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
I 186207 2 oxigénatomot. kénatomot vagy \alameh — N — R, általános kcplctú csoportot képeznek) valante!} R„ — Nil. altalános képletű aminnal reagáltatunk (meK képletben K. jelentése a fent megadott): majd kívánt esetben egy. az a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá: az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R, és R, jelentése a fent megadott: X' jelentése oxigénatom vagy kénatom és Rj jelentése valamely (a) vagy (b) általános képletű csoport), valamely (Ib) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, Rj és X' jelentése a fent megadott) oxidálunk; vagy az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,, R2, Rj és X jelentése a fent megadott), valamely (Id) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R2, Rj és X jelentése a fent megadott) redukálunk; vagy egy R, és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület fenil-gyűrűjébe klór- vagy brómatomot vagy — amennyiben R3 (c) általános képletű csoporttól eltérő jelentésű — nitrocsoportot viszünk be; és/vagy adott esetben egy (I) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk vagy savaddíciós sójából felszabadítunk. A találmányunk szerinti a) eljárás során az [ l .2|-ane!lált-benzo-diazepin-szűrmazékokhoz vezető ciklizációt a 2835 708 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratból ismert gyűrűzárási körülmények között végezhetjük el. Kiindulási anyagként a (II) általános képletű 2-(klórmetil)-l,4-benzodiazepin-származékokat, a (III) általános képletű 3-klór-l,5-benzo-diazocin-származékokat vagy a (II) általános képletű benzodiazepinek és a megfelelő (III) általános képletű benzodiazocinok elegyét alkalmazhatjuk: a gyűrűzárási körülmények között ugyanis a (III)— általános képletű vegyületek benzo-diazocin-váza benzodiazepin-gvűrűvé alakul át. A (II) és/vagy (III) általános képletű vegyületekben levő halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom — előnyösen klóratom — lehet. Amennyiben Y szulfonil-oxi-csoportot képvisel, jelentése előnyösen toluol-szulfonil-oxicsoport. Anellált oxazino- és tiazino[4,3-a][l,4]benzo-diazepin-származékok (X jelentése oxigén- illetve kénatom) előállítása esetén a (II) és/vagy (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkálifémhidroxidokkal vagy -szulfidokkal (pl. nátriumvagy kálium-hidroxiddal vagy -szulfiddal) reagáltatjuk. Anellált pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származékok (X jelentése — A—R4 általános képletű iminocsoport) előállítása esetén a (II) és/vagy (III) általános képletű kiindulási anyagot ' valamely R4—NH2 általános képletű aminnal rea~gáltatjuk. A ciklizálószert előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk. A reakciót célszerűen inert oldó, szerben, kb. 5()°C és kb. 150°C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkoholokat. mint pl. metanolt, etanolt vagy izopropanolt: kis szénatomszámú ketonokat, pl. acetont: kis szénatomszámú nyíltláncú vagy gyűrűs étereket. pl. dietilétert. dioxánt vagy tetrahidrofuránt; vagy piridint. dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot) alkalmazhatunk; a reakcióközeg előnyösen vizet is tartalmazhat. Az R4—NH, általános képletű ciklizálószer az oldószer szerepét is betöltheti. R, helyén egy furáncsoportot tartalmazó (II) és/vagy (III) általános képletű kiindulási anyagok (amelyekben n=0) és R4—NH, általános képletű aminok reakciója esetében 75 °-nál magasabb hőmérsékleten az R3 csoportban az oxigén I atom messzemenően — N—R4 csoportra cserélődik le és fő-termékként R3 helyén egy pirrolilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk. Amennyiben a fenti reakciót 75°-nál alacsonyabb hőmérsékleten végezzük el és erős bázis (pl. szervetlen bázis, mint pl. nátrium-hidroxid) jelenlétében dolgozunk, a fenti átalakulás nem játszódik le és (I) általános képletű furán-származékot (R3 jelentése valamely (a) általános képletű csoport) kapunk. A találmányunk szerinti b) eljárás során a (IV) általános képletű furil-származékot egy R*—NH, általános képletű aminnal történő reagáltatással a megfelelő (le) általános képletű pirrol-származékká alakítjuk. A reakciót 80—150°C-os hőmérsékleten. az a) eljárásnál ismertetett ciklizációs körülmények között hajthatjuk végre. Egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá: Az (Ib) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon a megfelelő (la) általános képletű N-oxidokká oxidáljuk. Az oxidációt pl. szerves persavakkal inert szerves oldószerben, pl. a Chem. Rév. 68, 747 (1968) közleményben ismertetett módon hajthatjuk végre. Előnyösen járhatunk el olv módon, hogy oxidálószerként persavakat (pl. 3-klór-perbenzoesavat) és oldószerként halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot) alkalmazunk. Az (Ic) általános képletű vegyületeket a megfelelő (Id) általános képletű N-oxidok redukciójával állítjuk elő. Az eljárást önmagában ismert módon végezhetjük el [lásd pl. J. Org. Chem. 26. 1.111 (1961)]. Redukálószerként különösen foszfor-trikloridot alkalmazhatunk és inert szerves oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban vagy metilén-kloridban dolgozhatunk. A fenti eljárás különösen az (I) általános képletű 7-furil-pirazino[l,2-a][l,4]benzodiazepin-származékok (R3 jelentése (a) és X jelentése I valamely — N—R4 általános képletű iminocsoport) előállítására alkalmas. A foszfor-trikloridos redukció esetében az R3 helyén levő furil-gyűrű kismértékben klórozódhat és melléktermékként a megfelelő klórozott származék (R5 jelentése klóratom) is keletkezhet. Az 1,4-benzodiazepin-gyűrű utólagos helyettesítését az (I) általános képletű anellált végtermékkel és a (II) illetve (III) általános képletű közbenső termékekkel egyaránt elvégezhetjük. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel hajthatjuk végre. A fenti-gyűrűbe klóratomot vagy brómatomot vagy — ha R3 pirrolil-gyűrűtól eltérő jelentésű — 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
