186207. lajstromszámú szabadalom • Eljárás [1,2]-anellált-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

Találmányunk új (1.2]-anelIált-7-heteroaril-1.4- -benzodiazepin-származékok. sóik és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A 2835 708 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban kifejezett ulkuszgátló hatással rendelkező, ugyanakkor viszonylag csekély központi idegrendszeri hatást mutató f 1,21-aneI-lalt-7-fenil-1.4-bciizodia/cpin-származékokat írtak le.

Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkező új [ 1,2|-anellált-1.4-benzodiazepin-származékok előállítása.

Azt találtuk, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új ( 1.2|-anellált-7-heteroaril-1.4-benzodiazepin-származékok újszerű farmakológiái hatás-profilt mutatnak, kifejezett neuroleptikus hatás-komponenssel rendelkeznek, terápiás szélesséeiik jó. usivanakkor toxicitásuk csekély.

Találmányunk tárgya eljárás ( l ) általános képletéi j 1.2 j-anellált-1.4-benzodiazepin-származékok (mely képletben

X jelentése oxigénatom, kénatom vagy va-I

lamely—N—R4 általános képletű iminocsoport. ahol

R4 jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, a végállásban metoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport vagy 3—5 szénatomos alkenilvagy ciklopropil-metil-csoport;

R, jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport. halogénatom, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy nitrocsoport; és

R2 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy — ha R, hidrogénatomot képvisel — R: kis szénatomszámú alkil-tio-csoportot is jelenthet, vagy — amennyiben X jelentése kénatom vagy valamely — N—R4 általános képletü iminocsoport — R2 trifluor-metil-csoportot is képviselhet; vagy R, és R, szomszédos szénatomokhoz kapcsolódnak és együtt metilén-dioxi- vagy etiléndioxi-csoportot képeznek;

R3 jelentése valamely (a), (b) vágy (c) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, fluor-, klórvagy brómatom és

R,, jelentése 1 —5 szénatomos alkilcsoport vagy a végállásban metoxicsoporttal helyettesített 2—5 szénatomos alkilcsoport; és

n jelentése 0 vagy — amennyiben R3 egy

(a) vagy (b) általános képletű csoportot képvisel — ni is lehet),

optikai izomerjeik és savaddíciós sóik előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületekben R, és/ vagy R, helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazó láncú, 1—6. előnyösen

1—4 szénatomos alkilcsoport (különösen metilvagy etilcsoport) lehet. így a kis szénatomszámú alkil-. kis szénatomszámú alkoxi- és kis szénatomszámú alkil-tio-csoportok előnyös képviselője a metil-, metoxi- illetve metil-tio-csoport. Az R, és/vagy R, helyén levő halogénatom előnyösen fluor-, klór vagy brómatom lehet. Az R, és R, csoport előnyösen a 9 és/vagy 10 helyzetben vagy

— nitro- vagy trifluor-metil-helyettesítő esetében

— a 9 helyzetben kapcsolódhat és előnyösen hidrogénatom, metoxicsoport, metilcsoport. klór-, bróm- vagy fluoratom lehet. |

Amennyiben X valamely —N—R4 általános képletű iminocsoportot képvisel és R4 jelentése adott esetben helyettesített alkilcsoport, ez előnyösen egyenesláncú, 1—5 szénatomos, különösen 1—3 szénatomos alkilcsoport lehet. R4 előnyösen metil-, etil-, metoxi-etil- vagy hidroxi-etil-csoportot képvisel.

Az R5 helyén levő kis szénatomszámú alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú lehet és előnyösen

1—4 szénatomot tartalmazhat (pl. metil- vagy etilcsoport).

Amennyiben R3 valamely (a) általános képletű furilcsoportot képvisel, R5 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-, különösen hidrogénatom vagy metilcsoport.

Amennyiben R3 valamely (b) általános képletű tienilcsoportot képvisel, Rs jelentése előnyösen hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport — előnyösen metilcsoport — klóratom vagy brómatom.

Amennyiben R3 valamely (c) általános képletű pirrolilcsoportot képvisel, Rs jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. Az R^ helyén levő, adott esetben helyettesített alkilcsoport előnyösen egyenesláncú, 1—5, különösen 1—3 szénatomos alkilcsoport (különösen metil-, etil- vagy metoxi-etil-csoport, különösen előnyösen metilcsoport) lehet. R* jelentése előnyösen metilcso-I

port. Amennyiben X egy —N—R4 általános képletű csoportot képvisel, R4 és R$ előnyösen azonos lehet.

Az (i) általános képletű [l.2]-anelláIt-benzodiazepin-származékokat és optikai izomerjeiket és savaddíciós sóikat a találmányunk tárgyát képező eljárás szerint oly módon állíthatjuk elő. hogy

a) valamely (II) vagy (III) általános képletű vegyületet (mely képletekben R,. R:. R, és n jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom, kis szénatomszámú alkán-szulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxi- vagy a benzol-gyűrűben kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzol-szulfonil-oxi-csoport) vagy ezek keverékét valamely alkálifém-hidroxiddal, alkálifém-szulfiddal vagy R4—NH2 általános képletű aminnal (ahol R4 jelentése a fent megadott) reagáltatjuk; vagy

b) az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R,, R2, R3, Rs, R* és X jelentése a fent megadott), valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R,és Rs jelentése a fent megadott; Z jelentése az Y jelentésénél az a) eljárásnál megadottakkal azonos és Z' jelentése klóratom vagy Z és Z' együtt

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2