186180. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7a-diaza- ciklohepta [j,k]fluorin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186 180 2 A találmány, új 3,7a-diaza-ciklohepta [j. k| fluorén származékok és az ezeket tartalmazó gvógvszerkcszítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerinti eljárással előállított ! általános képletü vegyületekben R, jelentése hidrogén- vagy klóratom. illetve metoxícsoport. R jelentése hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport. és R, és R4 mindegyike hidrogénatomot, vagy R, metilcsoportot és R4 hidrogénatomot. vagy R, hidrogénatomot és R4 metilcsoportot jelent. A találmány szerinti vegyületeket racemátok és enantiomerek formájában kapjuk. Az [ általános képletú vegyületek savakkal alkotott gyógyászatban elfogadható savaddíciós sói ugyancsak a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek azok. amelyek 1 általános képletében R,. R0. R, és R4 mindegyike hidrogénatomot jelent. A találmány szerinti vegyületeket az 1. reakcióegyenlet szerint állíthatjuk elő. Ennek során a II általános képletü kiindulási vegyületet lítium-alumínium-hidrid és alumínium-klorid elegyével előnyösen 1 mól II általános képletü vegyületet 2 mól alumínium-kloriddal és 3 mól lítium-alumíniumhidriddel redukáljuk az I általános képletü vegyületté. Ha olyan I általános képletü vegyületet akarunk előállítani, ahol R; hidrogénatomot jelent. úgy olyan vegvület katalitikus hidrogénezésével történő debenzilezése útján állíthatjuk elő. amelynek II általános képletében R, benzilcsoportot jelent. Azoknak a kiindulási vegyületeknek az előállítási eljárása, amelyekben R,. R, és R4 egy-egy hidrogénatomot képvisel és R: jelentése többek között hidrogénatom, metil- vagy benzilcsoport. megtalálhatók a 2442230 számú francia szabadalmi leírásban. A többi kiindulási vegyület a 8122642 számú szabadalmi bejelentésben szerepel. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállítását mutatják be. Az elemzések, valamint az IR- és NMR-vizsgálatok adatai alátámasztják a vegyületek szerkezetét. I. példa 3-Benzil-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidro-3, 7a-diazacikloheptafj, k ! fluorén 10 10 ml tetrahidrofuránba beadagolunk 0.265 g alumíniumkloridot. majd hozzáadunk 0.114 g lítium-alumínium-hidridet. továbbá kis adagokban 0,33 g 3-benzil-7-oxo-l,2,3.3a,4,5.ö.7-oktahidro-3,7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorént. Az elegvet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezután hozzáadunk 1.5 ml tömény nátrium-karbonát-oldatot. ezt követően pedig etil-acetátot. A kapott elegyet szűrjük, a csapadékot dekantáljuk. vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül szárazra bepároljuk. Az így kapott terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk. 0.150 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 104-105 °C. 2. példa 1,2,3,3a, 4,5,6,7-Oktahidro-3,7a-diaza-ciklohepta[j,k]fluor én és hidrogén-kloriddal alkotott sója Az 1. példa szerint kapott vegyületból 1.5 g-ot feloldunk 50 ml metanolban, majd ezt 10%-os palládium/szén katalizátor és sósav jelenlétében Parr-készülékben szobahőmérsékleten. 0.35 kPa nyomáson hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a reakcióelegvet bepároljuk. Ezt követően a keletkezett hidrokloridot kiszűrjük, és metanolból átkristályosítjuk, és 0.92 g kristályos terméket kapunk, amelynek olvadáspontja: 294—296 °C (bomlás közben). 3. példa 10-Klór-l,2,3,3a,4,5,6,7-oktahidro-3-7a-diazacikloheptafj, k ]fluorén Egy 100 ml-es háromnyakú lombikban, nitrogénatmoszféra alatt lévő 25 ml tetrahidrofuránhoz 0.586 g alumínium-kloridot adunk, és 30 percen át oldódásig keverjük. Azután 0.250 g lítium-alumínium-hidridet adunk az oldathoz és folytatjuk a keverést újabb 30 percig. Ezt kővetően apránként beadagolunk 0.6 g 10-klór-7-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.7- oktahidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorént és keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk az oldatot 2 órán át. majd egy éjszakára állni hagyjuk. Másnap óvatosan hozzáadunk 4 ml tömény nátrium-karbonát-oldatot. utána 30 ml vizet, és az így kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajat sziiikagél-oszlopon kromatografáljuk. az eluálást kloroform és metanol 90:100 arányú elegyével végezzük. Az így összegyűjtött 0.200 g olajos anyagot ezután pentánból kristályosítjuk. A kristályok 94—96 °C-on olvadnak. Az I. táblázat az analóg módszerekkel kapott további. I általános képletü vegyületeket mutatja be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2
