186179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7a-diaza- ciklohepta [j,k]fluorének 7-oxo-származékai és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186 179 2 elegyet. Jeges fürdőben történt visszahűtés után hozzáadunk az elegyhez 2(H) ml vizet és annyi 5 n nátrium-karbonát-oldatot. hogy a pH az 5 értéket elérje. Az elegyhez 32 g nátrium-ciano-bór-hidridet adunk gyorsan, és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezt követően hozzáadunk még lassan 20 ml tömény sósavat, utána pedig — néhány perces keverést követően — 500 ml etilacetátot. A reakcióelegyet keverjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap 5 n nátrjum-karbonát-oldattal bázisos kémhatásúvá tesszük, a szerves fázist dekantáljuk. utána a vizes fázist etil-acetáttal felvesszük és a dekantálást megismételjük, majd a kapott szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes megnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. Szilikagélen történt kromatografálás és diklórmetánnal történt eluálás után 9.8 g narancssárga olajat kapunk. 3. példa 5.5-Dimetil-7-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.7-oktahidro-3.7a-diaza-cik!ohepta[j.k]fluorén és maleátja Egy Parr-palackba az 1. példa szerint készített termék(bázis) 1 grammját helyezzük 25 ml etanollal. 2.5 ml ecetsavval és 0.1 g I0%o-os palládium/ szén katalizátorral együtt. A szuszpenziót 2 és fél órán át keverjük, miközben körülbelül 0.35 kPa hidrogén-nyomást hozunk létre a palackban. A reakció befejeződését vékonyréteg-kromatográfiával ellenőrizzük. Ezt követően néhány csepp kloroformot adunk az elegyhez a katalizátor dezaktiválása végett, majd a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet betöményítjük. Vizet és ammóniumhidroxidot adunk ezután hozzá, míg a pH-érték 10 lesz. majd etil-acetáttal kétszer extraháljuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 0.55 g fehér kristályt kapunk. A maleátot. melyet maleinsavnak a bázis oldatához (etil-acetátos oldatához) való adagolásával kapunk, izopropanolból átkristályosítjuk. 0.740 kristályos anyagot kapunk. Op.: 224 °C. 4. példa 3-Benzil- 10-klór-7-oxo-1.2.3,3a.4.5.6.7-okta-hidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorén 1. 3-[(N-(4-Karboxi-l-oxo-butil)-2-N-benzil-amino)-etil]-indol. 500 ml benzolban 113 g (0.396 mól) (2-benzilamino-etil)-3-klór-5-indolt oldunk. Kis adagokban hozzáadunk 45.27 g glutársav-anhidridet. azután a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatási hőmérsékleten forraljuk.majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Másnap, szárazra pároljuk és 150 g nyers terméket kapunk. 2. 3-Benzil-l0-klór-7-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.7-okta-hidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k|íluorén. és metánszulfonát sója. A fenti termék 20 grammját és 20:0 g poli foszforsav elegyet két és fél órán át 90°C-on tartjuk. Ezután lehűtjük a reakcióelegyet. majd jeget és vizet adunk hozzá, ezt követően pedig annyi nátrium-karbonátot, hogy az oldat pH-értéke 4.5 legyen, végül pedig 18.8 g nátriumciano-bór-hidridet. Az elegyet másfél órán keresztül kev erjük, aztán lehűtjük és nátrium-karbonáttal a pH-t 7.5 értékre állítjuk be. A terméket etil-acetáttal extraháljuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Szilikagél-oszlopon kromatografáljuk. majd kloroform és aceton 99:1 arányú elegyével eluáljuk. 5.0 g terméket kapunk bázis alakjában. A bázis metánszulfonátját etanolban készítjük . A sót vízmentes etanolban átkristálvosítjuk. Op.: 184 °C. 5. példa lÜ-Klór-7-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.7-oktahidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorén és hidrokloridja Az előző példában kapott vegyület (szabad bázis) 3.6 grammját oldjuk 100 ml ecetsavban és szobahőmérsékleten, mintegy 0.35 kPa nyomáson. 0.36 g platina-oxid jelenlétében hidrogénnel debenzilezzük. Fehéres csapadék képződik, melyet desztillált víz hozzáadásával feloldunk. A katalizátort kiszűrjük, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradék félkristályos olajat ammónium-hidroxid-oldattal felvesszük, s az így felszabadított bázist etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott olajos anyagok 80:20 arányú kloroform-metanol eleggyel kromatografáljuk. majd a kapott bázist etanolban oldjuk és 2.5 n éteres hidrogén-kloridoldatot hozzáadva a tiszta hidrokloridot kicsapjuk, és elkülönítjük. 1.4 g sót kapunk, amelyet metanolból átkristályosítunk: olvadáspontja 300 °C felett van. A szabad bázist szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. ezt követően 90:10 arányú kloroform-metanol eleggyel eluáljuk és 0.8 g tiszta olajat kapunk, amely pentánból kikristályosodik. Op.: 136- 138 °C. Az alábbi táblázat a találmány szerinti egyéb vegyületeket mutatja be. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3
