186179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7a-diaza- ciklohepta [j,k]fluorének 7-oxo-származékai és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186179 2 Vccyiilcl -ors/ama R, R. R, R. Megjelenési ti irma Olvadáspont. C 1.-H-ChHXH,-CH,-H HC-COOH HC-COOH 176-178 *>-H-CH,-H-CH, szabad bázis olaj 3.-H-H-H-H HC-COOH HC-COOH 224 4.-Cl-C„H,CH,-H-H CH3SO3H 184 ' 5.-Cl-H-H-H szabad bázis hidroklorid 136-138 >300 6.-H-CH,-CH, — H CH-COOH CH-COOH 178-180 7.-H-H-H-CH, HC-COOH HC-COOH 205 8. —CH,0 —C„H,CH,-H-H szabad bázis hidroklorid 132-134 226-228 9.-H —C„H,CH:-H-CH, HC-COOH HC-COOH 164-165 A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai tesztnek vetettük alá. hogy megbizonyosodjunk gyógyászatban való használhatóságukról. Akut toxicitás az egereknél A vegyületeket növekvő mennyiségben adagoltuk a kísérleti állatoknak. A toxicitást azzal a testsúlykilogrammhoz viszonyított, milligrammban mért adagmennyiséggel fejeztük ki. amely az egyes kísérletekbe bevont állatok felét életben hagyta. Azt találtuk, hogy intraperitoneálisan adagolva a vegyületek előbbi módon mért halálos adagja (LD50) 30 mg/kg-tól 600 mg/kg értékig, orálisan adagolva pedig 300 mg/kg-tól több mint 1000 mg/kg értékig terjed. Antiantoxiás aktivitás A találmány szerinti vegyületek intraperitoneálisan beadva meghosszabbítjík az oxigénszegény atmoszférába helyezett egerek életét. (A kísérletet olyan zárt térben valósítottuk meg. melyben egy vákuumszivattyú segítségével 30 másodperc alatt 2.5.10* Pa mértékűre, azaz 190 mmHg-ra csökkentettük a nyomást). A vegyületek aktivitását azzal a mg/kg mennyiséggel fejeztük ki, amely 100%-ban meghosszabbítja a kezelt állatok életét a kezeletlenekéhez képest (EDino). A találmány szerinti vegyületek fenti ED„„ értéke 5 és 30 mg/kg között van. Egereken végzett általános isémia-teszt A kísérlet lefolyása a következő: Telített magnézium-klorid-oldat 0.1 ml-ét a kísérleti állatok farokvénájába fecskendeztük, és mértük a túlélési időt. Az injekció eredményekép- 30 pen a leálló szívműködés agyi isémiát idéz elő. A „túlélési idő” az az időintervallum, amely a magnézium-klorid befecskendezése és az egyes egerek közpoti idegrendszeri működése végső jeleként tekintett utolsó belégző mozgása között elte- 35 fik. Összehasonlítottuk a találmány szerinti vegyületekkel a magnézium-klorid injekció befecskendezése előtt 10 perccel intraperitoneálisan kezelt állatok túlélési idejét azon állatok túlélési idejével. 40 amelyekbe csak a hatóanyag nélküli hordozóanyagot vittük be. Az egerek tíztagú csoportjain végrehajtva a kísérletet, a csoportok átlageredményeinek diagramban történő ábrázolásával grafikusan megha- 45 tározhattuk a hatásos adagnak azt a testsúlykilogrammhoz viszonyított milligramm-mennyiségét (EDj. mely meghosszabbítja a 3 másodperces túlélési időt. A 3 másodperces túlélési időtartam megnövelé- 50 se statisztikailag kifejező, ugyanakkor reprodukálható is. A találmány szerinti vegyületek fenti ED, értéke 3 és 60 mg/kg között van. A találmány szerinti vegyületek farmakológiai 55 tanulmányozása azt mutatta, hogy e vegyületek antianoxiás aktivitással rendelkeznek, és alkalmazhatók emlékezészavarok kezelésére. így különösen azon viselkedési zavarok ellen, melyek az agyérrendszeri károsodásoknak és az időskori 60 agyérelmcszesedésnek tudhatok be. továbbá ko— ponyasérülések okozta eszméletvesztés, mctabolikus enkefalopatiák. és depressziós állapotok kezelésére használhatók. A találmány ennélfogva magában foglalja mind- 65 azon gyógyszerkészítményeket is. melyek a találmány szerinti vegyületeket vagy azok sóit ható-4
