186179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,7a-diaza- ciklohepta [j,k]fluorének 7-oxo-származékai és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
186179 2 A találmány tárgya új 3.7a-diaza-ciklohepta [j.k|-fluorének 7-oxo-származékai és az özeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik. A találmány szerinti vegyiiletek az I általános képletnek felelnek meg. amelyben R, hidrogénatomot, klóratomot vagy metoxicsoportot. R; hidrogénatomot, metil- vagy benzilcsoportot. R, és R4 vagy egyaránt egy-egy hidrogénatomot, illetőleg R3 metilcsoportot és R4 hidrogénatomot, avagy Rjhidrogénatomot és R4 metilcsoportot jelent, kivéve azt az esetet, amikor R,. és R3 és R4 egyidejűleg hidrogénatomot képviselnek. Azokat a vegyületeket. melyekben R,. R, és R4 egy-egy hidrogénatom, a 2442236 számú francia szabadalmi leírásból ismerhetjük meg. Farmakológiai szempontból elfogadható savakkal képzett addíciós sóik szintén a találmány részét alkotják. A találmány szerinti. I általános képletű vegyületeket a reakcióvázlat alapján állíthatjuk elő. E reakció folyamán a I általános képletű triptamint — ahol R, metil- vagy benzilcsoport — egy III általános képletű vegyülettel reagáltatjuk megfelelő oldószerben, mint például benzolban visszafolyatási hőmérsékleten; azután a IV általános képletű vegyületet meleg állapotban előbb polifoszforsavval. majd nátrium-ciano-bór-hidriddel. vagy nátrium- illetőleg kálium-bór-hidriddel reagáltatjuk. Ekkor az I általános képletű vegyülethez jutunk, melyben R% metil- vagy benzilcsoportot jelent. Ahhoz, hogy olyan vegyületet kapjunk, melynek I általános képletében R, hidrogénatom, azt a vegyületcsoportot vetjük alá katalitikus hidrogénezéssel debenzilezö reakciónak, melynek I általános képletében R_, benzilcsoportot képvisel és az általános képletekben R,. R,. R4 jelentése az I általános képletnél megadottakkal egyezik. A következő példák bemutatják a találmányt. Az elemzések, valamint az IR- és MMR-vizsgálatok adatai megerősítik a vegyületek fenti szerkezetét. 1. példa 3-Benzil-5.6-dimetil-7-oxo-1.2.3.3a.4.5.6.7-oktahidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorén 1. 3-[(n-4-Karboxi-3.3-dimetil-l-oxo-butiI)-(N-benzil)-2-amino-etil]-indol Mágneses keveróvel ellátott 5(X) ml-es Erlenmeyer-lombikba beadagolunk 28.6 g 3-(2-benzil-amino-etil)-indol-hidrogén-kloridot és 150 ml tömény nátrium-karbonát-oldatot. Szobahőmérsékleten néhány percig keverjük az elegyet. majd 200 ml etil-acetátot adunk hozzá és további 30 percig keverjük változatlanul szobahőmérsékleten. Ezután a szerves fázist dekantáljuk. a vizes fázis ismét etil-acetáttal kezeljük, újból leválasztjuk a szerves fázist, egyesítjük az előzővel, s az egyesített szenes fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd töményítjük. Így 25.1 g olajat kapunk, amely a II általános képletű kiindulási bázis. i Ezt követően egy hűtővel, kalcium-kloridos nedvességzárral és mágneses keveróvel ellátott 1 literes lombikba beadagoljuk az előbbiekben kapott bázis 25.1 grammjának 200 ml benzollal alkotott oldatát, majd 14.25 g 3.3-dimetil-glutársav-anhidridet. Az elegyet olajfürdó segítségével 2 és fél órán át visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. majd egy éjszakára szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána betöményítjük és 150 ml izopropiléter hozzáadásával keverés közben kikristályosítjuk a terméket, melyet aztán még kiszűrünk és szárítunk. 33,7 g fehér kristályos anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 124 °C. 2. 3-Benzil-5.5-dimetil-7-oxo-l-1.2.3.3a.4.5.6,7- -oktahidro-3,7a-diaza-ciklohepta[j,k]fluorén és maleátja. Egy 500 ml-es lombikba beadagolunk 8.95 grammnyi mennyiséget az előzőekben kapott nyerstermékből, továbbá 65.7 g polifoszforsavat. A lombikot 90°C-os olajfürdőbe helyezzük, az elegyet két és fél órán át keverjük, majd hűtés után hozzáadunk 100 ml vizet és annyi 5 n nátrium-karbonát-oldatot. hogy a pH 4 és 5 közé kerüljön, s utána gyorsan hozzáadunk még 4.6 g nátrium-cianbór-hidridet. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután egy éjszakára szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Másnap 20 ml tömény sósavat adunk hozzá, és a kapott oldatot 1 órán keresztül visszafolyatási hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően hűtjük és 5 n nátrium-karbonát-oldattal bázisos kémhatásúvá tesszük, majd 400— 400 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A kivonatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és töményítjük. Ezt követően 230 g szilikagélt tartalmazó kromatografáló oszlopra visszük és diklór-metánnal eluáljuk. Az így kapott bázisból készítjük el a maeátot etil-acetátban. 1.90 g terméket kapunk, amelyet izopropil-alkoholból átkristályosítunk és op.: 176-178 °C. 2. példa 3-Metil-6.6-dimetil-7-oxo-1.2.3.3a.4.5,6.7-okta-hidro-3.7a-diaza-ciklohepta[j.k]fluorén 1. 3-[(N-(4-Karboxi-4.4-dimetii-l-oxo-butil)-2- -N-metil-amino)-etil]-indol. Egy hűtővel, kalcium-kloridos nedvességzárral és mágneses keveróvel ellátott 250 ml-es lombikba szobahőmérsékleten beadagolunk 6.97 g 3-[(2-N-metil-amino)-etil]-indolt, 100 ml száraz benzolt és 5.69 g 2.2-dimetil-glutársav-anhidridet. A reakcióelegyet lassan visszafolyatási hőmérsékletre melegítjük mintegy másfél órán keresztül, majd hagyjuk lehűlni, és egy éjszakára szobahőmérsékleten hagyjuk. A keletkezett kristályokat kiszűrjük, benzollal mossuk, utána szárítjuk, és etil-acetátból átkristályosítjuk. 2.0 g kristályos terméket kapunk. Op.: _135 °C. 2. 3-Metil-6.6-dimetil-7-oxo-1.2.3.3a,4.5,6,7- -oktahidro-3,7a-diaza-ciklohepta [j.k] fluorén. Egy mechanikus keveróvel felszerelt 2 literes reaktorba beadagolunk 320 g polifoszforsavat. és 32 grammot az előzőekben kapott vegyületből. A lombikot 90 °C hőmérsékletű olajfürdőbe helyezzük. és 3 óra 30 percen át keverjük a reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
