186164. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,4,5-trimetoxi- cinnamoil)-4-amino- karbonil-etil-piperazin-származékok előállítására
1 186164 2 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet szájon át adagolhatják például pirula vagy tabletta formájában, amelyben szokásos gyógyszerészeti hordozóanyagokkal vagy hatáserősító adalékokkal, mint talkum, magnézi- 5 umsztearát, keményítő, laktóz. zselatin, a számos gumi valamelyike és hasonlók, együtt található. A találmány szerinti eljárással előállított kiszerelési formák, legelőnyösebben a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot és nem-toxikus 10 gyógyszerészeti hordozóanyagot tartalmazzák. Például szilárd hordozóanyagok lehetnek a laktóz. a magnéziumsztearát. a kálciumsztearát, a keményítő, a terra alba, dikálcium-akácia és hasonlók. Folyékony hordozóanyagok lehetnek például a 15 földimogyoróolaj. a szezámolaj, az olívaolaj, a víz vagy hasonlók. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok megfelelően adagolhatok ilyen kompozíciók formájában a később megadott dózishatárok betartásával. Ennélfogva számos 20 adagolási módhoz és dozírozáshoz megfelelő széles skálájú gyógyszerészeti forma alkalmazható. Szájon át történő alkalmazás számára a hatóanyag és gyógyszerészeti formái többféle alkalmazási mód és dozírozás esetén is alkalmasak. Szájon át 25 történő adagolás céljára a hatóanyag és a gyógyszerészeti hordozó például granula. pirula, tabletta, pasztilla, elixir, szirup vagy más folyadék szuszpenzió. illetve emulzióformában, míg nem emésztőrendszeren keresztüli adagolás esetében steril 30 oldat formájában alkalmazható. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület alkalmazható belső vagy külső adagolással, előnyösen szájon át vagy parenterálisan. előnyösen gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverve, 35 például a fenti kiszerelési formák valamelyikeként. vagy kapszulába töltve az állati testben kezelt állapot vagy annak szimptómái javítása érdekében. Például a hatóanyagot dózisegységenként 10—300 mg. előnyösen 100—200 mg mennyi- 40 ségben alkalmazhatjuk orális adagolás esetében, míg parenterális adagoláskor általában kevesebb, szokásosan a szájon át adagolt dózis fele. adagolandó. Az alkalmazandó dózisegységet előnyösen az egy nap alkalmazandó dózisegységszámmal. 45 amely jellemző esetben három, adjuk meg. A napi dózis a megadott napi dózisegységszámmal változik. Természetesen a megfelelő klinikai dózis módosítható az állapottól, kortól, a kezelt beteg súlyától függően, mivel a találmány szerinti eljá- 50 rással előállított hatóanyag hatásossága megnövekedett és ugyanakkor mellékhatása lecsökkent, igen széles változtatásra van lehetőség és így konklét határértékeket nem adunk. A konkrét dózis, mind dózisegység, mind pedig napi dózis vonatkozásban, az orvosi kezelési elvek szerint állapítandó meg. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű l-(3.4.5-trimetoxi-cinnamoil)-4- (amino-karbonil-etil)-szubsztituált piperazinszármazékok és ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddídós sói hatásos értágító anyagok és gyógyszerként történő alkalmazásuk kiemelkedően előnyös. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek adenozin potencírozó hatását mutatjuk be az 1. Táblázatban, amely egyben ezek értágító hatásosságát jellemzi. Referenciaként a ;») és (III) képletű hatóanyagokat alkalmaztuk, »melyek szerkezete a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokéhoz hasonló. Ismert, hogy az adenozin a testben értágító hatást fejt ki (American Journal of Physiology. 204. 317 (1963) és a találmány szerinti eljárással előállított vegyület erős potencírozó hatást fejt ki az adenozin értágító hatására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület potencírozó hatása igen erős. 4—7-szer nagyobb mint a (II) képletű cinepazidé és 2—4-szer nagyobb mint a (III) képletű cinpropazidé. Hatástani vizsgálat Ishida és munkatársai (British Journal of Pharmacology. 68 . 343 (1980)) módszere szerint egy hím. 300— 400 g-os tengerimalac szívét izoláljuk és szervfürdőbe helyezzük. A szív kivezetését jel-átalakítóval kapcsoljuk össze és a kapott feszültséget regisztráljuk egyenlő beosztású skálán. Kumulativen lxl0~s. 3xl0-8. 1 x 10~7. 3x 10 7. Ixl0-h. lxlíH. 3x 10"5g/ml adenozint adagolunk és a dózis-válaszgörbét regisztráljuk. ami kimutatja az adenozin hatására a szívösszehúzódásban létrejövő elernyedést. Hasonló módon felvesszük az adenozin adagolásra adott válaszgörbét 1 x 10 h g/ml vizsgált vegyület jelenlétében is. A vizsgált vegyület potencírozó hatását (A) az alábbi összefüggés szerint számítjuk: / A v_ az adenozin koncentráció 50%-os kontrakcióhatás mellett az adenozin koncentráció a vizsgált vegyület jelenlétében 50%-os kontrakció-hatás mellett 3
