186143. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-fenil-glicin-enamin-sók előállítására
1 186143 2 Találmányunk D-2-fenil-glicinből készült enaminsók (más néven Dane-sók) előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás N-(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-só és N-(l-metil-2-etoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-só előállítására. Ismeretes, hogy bizonyos, D-2-fenil-gíicinnel acilezett beta-laktámok értékes gyógyszerek. így a D-2-fenil-glicinnel acilezett 6-amino-penicilánsav Ampicillin és a fenti aminosavval acilezett 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav Cefalexin néven ismert félszintetikus antibiotikum. A fenti és más hasonló szintetikus antibiotikumok előállítása célszerűen oly módon történik, hogy D-2- -fenil-glicinbŐI előbb N-(l-metil-2-metoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-sót vagy N-(l-metil-2- -etoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-sót képeznek, majd a fenti vegyületből készítenek vegyes anhidridet izolálás nélkül reagáltatják a megfelelő beta-laktámmal. A D-2-fenil-glicinből készült enamin-sót először Elizabeth Dane és tsai állították elő [Chem, Bér. 98, 789—796 (1965)]. Az eljárás szerint D-2-fenil-glicint metanolban acetecet-etilészterrel és kálium-hidroxiddal forralnak, majd a lehűtéskor kiváló terméket etanolból átkristályosítják. A kitermelés 81,5% és a kapott termék fél mól kristályvizet tartalmaz, amelytől a továbbfeldolgozás előtt meg kell szabadítani. A 147.194 sz. csehszlovák szabadalmi leírás szerint a fenti reakciót etanolban végzik, a kitermelés 75%. A fenti eljárások szerint kapott termékek továbbfeldolgozása például a 155.0991. sz. magyar szabadalmi leírásban és a 3.012.669 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban került ismertetésre. Azt találtuk, hogy a D-fenil-glicin-enamin-sók lényegesen jobb kitermeléssel állíthatók elő oly módon, hogy a reakciót izopropanolban végezzük el; ebben az oldószerben ugyanis a szóbanforgó vegyületek oldhatósága igen alacsony. A reakció megvalósítását nagymértékben nehezíti azonban az a várható körülmény, hogy izopropanolban nem-kívánatos átésztereződés is lejátszódik és a célvegyületek mellett melléktermékként N-(l-metil-2-izopropoxi-karbonil-viniI)-D-2-fenil-glicin-kálium-só is keletkezik és ily módon bizonytalan összetételű vegyes terméket kapunk. Találmányunk célkitűzése a kívánt vegyületek jó kitermeléssel és melléktermékek keletkezése nélkül tiszta állapotban történő előállítását biztosító eljárás kidolgozása. Találmányunk tárgya eljárás N-(l-metil-2-etoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-só és N-(l-inetil-2-metoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-só előállítására D-2-fenil-glicin, kálium-hidroxid és acetecet-etilészter illetve acetecet-metilészter reagáltatása útján, azzal jellemezve, hogy a reakciót izopropanolban, 65 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, 0,5—1 órán át végezzük. Azt találtuk, hogy amennyiben a reakciót magasabb hőmérsékleten, az izopropanol forráspontján (81—83 °C) és/vagy hosszabb időn át végezzük, nagyobb mennyiségű átészterezett izopropoxi-származékot tartalmazó szennyezett terméket kapunk. Ezzel szemben a fentiekben meghatározott módon végezve a reakciót, az átésztereződés háttérbe szorul és mellékterméktől mentes tiszta anyag keletkezik. Az alábbi I. táblázatban a különböző hőmérsékletek, illetve reakcióidők és az átészterezett izopropoxivegyület mennyisége közötti összefüggést mutatjuk be: I. táblázat Reakcióhőmérséklet Reakcióidő N-/1 -metü-2-izopropoxi-karbonil-vinil/-D-2- -fenil-glicin-káiíum-só mennyisége 81—83 °C 2 óra 10% 65—70 °C 5 óra 10% 65—70 °C 45 perc nem mutatható ki Az átésztereződés mértékét NMR-spektrummal vizsgáltuk. A reakció során a D-2-fenil-glícínt és az acetecet-metilésztert vagy acetecet-etilésztert előnyösen ekvimoláris mennyiségben alkalmazhatjuk, azonban az acetecetsav-észtert kis (10—20%-os) feleslegben is alkalmazhatjuk. A D-2-fenil-glicin, az acetecet-etilészter illetve -metilészter és kálium-hidroxid izopropanollai képezett elegyét 30—60 percen át 65—70 °C-on melegítjük. A reakcióelegy feldolgozása ismert módon történik például lehűlés, majd a kiváló végtermék szűrése, mosása és szárítása útján. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A jelen eljárást a 2. és 4. példa kapcsán mutatjuk be; az 1. és 3. példa a jelen eljárás előnyeinek és a kapott termék nagyobb tisztaságának igazolása céljából összehasonlító példaként szolgál. Az NMR-spektrumok összehasonlítása egyértelműen bizonyítja, hogy a 2. és 4. példa esetében az izopropoxiszármazéktól mentes tiszta termék keletkezett. 1. példa (összehasonlító példa) N-(I-metil-2-etoxi-karbonU-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium- és N-(l-metil-2-izopropoxi-karbonil-vinil)-D-2-fenil-glicin-kálium-só előállítása 15,1 g (0,1 mól) D-2-fenil-glicin, 100 ml izopropil-alkohol és 13,2 g (0,1 mól) acetecet-etilészter elegyét forrásig melegítjük, majd leeverés közben 6,4 g káliam-hidroxidot adunk hozzá és 2 órán át forraljuk 81—83 °C-on visszafolyó hűtő alkalmazásával. Világossárga éles oldatot kapunk. A reakcióidő lejárta vitán a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2 órán át keverjük, miközben fehér csapadék válik ki, majd éjjel hűtőszekrényben állni hagyjuk. Másnap hidegen szűrjük, 30 ml 0—5 °C-os izopropil-alkohollal mossuk, 60 °C-on vákuumszárítószekrényben 6 órán keresztül szárítjuk. A cím szerinti termék súlya: 27,4 g. Kitermelés: 90,5%. Víztartalom: 0,4%. [a]“ --= -75°; (c = 1, n HC1) [a]“ = 250° ; (c = 0,5, abs. etanol) <5(DMSOd. «.): 1,1—1,3.(9H, kvartett, észter-metil), 1,5—1,6 (3H, szingulett N-l-metil), 3,5—3,8 (1H, multiplett, izopropil-metin), 3,9—4,1 (2H, kvartett, P 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
