186125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vicinális dihidroxialkil-xantén-származékok előállítására
I 186125 2 A találmány tárgya eljárás új (I) általános képietű xantin-származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására; a találmány szerinti gyógyászati készítmények légzőszervi megbetegedések kezelésére alkalmasak és hatóanyagként (I) általános képletű vicinális dihidroxialkil-xantin származékokat tartalmaznak. Az (I) általános képletben R1, R2 vagy R3 szubsztituens közül az egyik jelentése egyenesláncú 4—8 szénatomos alkilcsoport, amely két vicinális hidroxicsoportot tartalmaz az (a>, (a»—1) vagy az (cu—1, (oj—2) helyzetben, míg a másik két szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport az R1 és R3 szubsztituensben és legfeljebb 4 szénatomos alkilcsoport az R2 szubsztituensben; ahol a szénatomok száma e két szubsztituensben összesen legfeljebb 14 lehet. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R1 , R2' vagy R3 szubsztituens közül az egyik jelentése egy (III) általános képletű 4—8 szénatomos (a>—1) vagy (aj—2)-alkenilcsoport, ahol a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg a másik két szubsztituens jelentése hidrogénatom vagy a tárgyi körben definiált alkilcsoport — a) valamely megfelelő oxidálószerrel oxidálunk, majd a kapott (IV) általános képletű csoportot tartalmazó epoxi-alkil-xantin oxirángyűrűjét hidrolitikusan felszakítjuk, amikoris egy (V) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet — a képletben R4 jelentése a fenti — kapunk, vagy b) valamely oxidációszerrel kezelve közvetlenül az (V) általános képletű dihidroxi-csoportot tartalmazó dihidroxi-alkil-xantin-vegyületté alakítjuk, a képletben R4 jelentése a fenti, majd azokat az a) vagy b) eljárás szerint előállított diolokat, vagy ezek sóit, amelyek R1, R2 és/vagy R3 helyében még hidrogénatomot hordoznak, adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, egy (VI) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavéter-csoport és R5 jelentése valamely a tárgyi körben definiált alkilcsoport — alkilezzük, vagy c) valamely (II) általános képlet alá tartozó (VII) általános képletű vegyületet, vagy ennek sóját — a képletben R1", R2" és R3 közül legfeljebb kettő jelentheti az (I) képletnél megadott alkilcsoportot és legfeljebb kettő jelenthet hidrogénatomot — adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, valamely (VIII) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben az alkillánc 4—8 szénatomos, R4 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R6 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, fenil-(l—2 szénatomos)-alkilcsoport, továbbá fenilcsoport, X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter- vagy foszforsavészter-csoport — reagáltatunk, majd a kapott, (IX) általános képletű csoportot tartalmazó divagy trialkilezett xantin-származékot hidrolizáljuk,vagy d) a c) pont alatt definiált (VII) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (X) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben az alkilcsoport 4—8 szénatomos, R4 és X jelentése a (XIII) általános képletnél megadottal azonos — reagáltatjuk, majd a c) vagy d) eljárás szerint előállított azon monoalkilezett dihidroxi-alkil-xantin vegyületeket vagy ezek sóit — amelyek az R1 vagy R3 szubsztituensben még hidrogénatomot tartalmaznak, adott esetben valamely bázikus szer jelenlétében, (VI) általános képletű alkilezőszerrel — a képletben X és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — reagáltatjuk, vagy a c) eljárással előállított (IX) általános képletű csoportot tartalmazó dialkilezett xantin-származékokat egy (VI) általános képletű vegyülettel — a képletben R5 és X jelentése a tárgyi körben megadottal azonos — alkilezzük, majd a kapott vegyületet hidrolitizálva a dioxolángyűrűt felszakítjuk. Ismeretes, hogy a xantin származékok bronchuszgörcsoldó hatással, valamint foszfodiészteráz-inhibitor hatással rendelkezik. (írod. Hellwig, B.: Moderne Arzneimittel, Stuttgart 1274 (1980).) E vegyületek nem mutatnak B2 szimpatomimetikus hatást, ezért e vegyületek igen eredményesen alkalmazhatók a krónikus légzőszervi megbetegedések tartós kezelésére. E vegyületcsoporthoz tartozik a természetben előforduló, több évtizeden át használt teofillin (1,3-dimetilxantin); e vegyület azonban azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy szűk spektrumban alkalmazható, azonkívül a gasztrointentisztinális, kardiovaszkuláris vonatkozásban kedvezőtlen mellékhatást mutat. A vesére és a központi idegrendszerre szintén előnytelen hatást fejt ki. E vegyület csak kismértékben vízoldható, ami az alkalmazást megnehezíti. Időközben vízoldható sók és addiciós vegyületek előállításával sikerült a teofillin-etilén-diamin-származék (aminofillin) segítségével parenterálisan adható teofillin készítményt előállítani; azonban ez a készítmény sem növelte a terápiás spektrumot, és nem csökkentette a nemkívánatos mellékhatásokat. Ezen túlmenően az aminofillinnél oldószerként alkalmazott etilén-diamin maga is kedvezőtlen kardiovaszkuláris hatást mutat. Számos kísérletet végeztek abból a célból, hogy a teofill-molekula szerkezetének megváltoztatásával a betegek számára jobban elviselhető, továbbá intenzívebb bronchuszgörcs oldó hatású vegyületet állítsanak elő. A szintetikus teofillinszármazékok közül egyedül a difillin [7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dimetil-xantin] mutat terápiás alkalmazhatóságot. A 7-es helyzetben lévő 2,3-dihidroxi-propil-csoport javítja a vegyület vízoldékonyságát, úgy annyira, hogy a készítményhez oldószerként oldásközvetítőt nem kell alkalmazni; ezen kívül a teofillin-jellegű zavaró mellékhatások is lényegesen gyengébbek; azonban az előnyök együttj árnak a bronchuszgörcsoldó hatás jelentős csökkenésével. Kísérleteink során a 2,3-dihidroxi-propil-csoportot megtartottuk a xantin váz 7-es helyzetében ; az 1 és 3 helyzetű metilcsoportokat pedig hosszabb alkilcsoporttal cseréltük ki. Ez a szerkezeti változás a 27116402 számú NSZK-beli közrebocsátási iratban van leírva. A 7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3- -dipropil-xantin jó vízoldékonysággal rendelkező vegyület, amely bronchuszgörcsoldó hatása tekintetében csaknem eléri a teofillin hatását, ugyanakkor kisebb mértékű akut toxicitást mutat, a nem kedvező mellékhatások is kisebb mértékűek. Ezt a készítményt mégsem vezették be asztma kezelésénél; ezenkívül e vegyület kismértékű, a központi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 55 2
