186125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vicinális dihidroxialkil-xantén-származékok előállítására
186125 2 idegrendszert stimuláló hatással rendelkezik, amely ugyan gyengébb, mint a teofillinnél észlelt hatás (ami nyugtalanságot és álmatlanságot idéz elő). Ennek következtében azok a vízoldható xantin vegyületek, amelyek a teofillin hatásánál mellékhatások nélkül kedvezőbb hatást mutatnak változatlanul nagy jelentőséggel bírnak a légzőszervi megbetegedések területén. Meglepő módon azt találtuk, hogy a xantin-vázon lévő dihidroxi-propil-csoport meghosszabbításával olyan vegyületeket kapunk, amelyek a fentiekben ismertetett magas terápiás igényeknek eleget tudnak tenni. Noha az irodalomban ismeretes két ilyen xantin-származék, az l-(5,6-dihidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin és l-(4,5-dihidroxi-hexil)-3,7-dimetil-xantin (treo és az eritro alakban) (Arzneimittelforschung (Drug Res.) 22, 1144—1151 (1972)), e vegyületek azonban csak metabolitként lettek izolálva és azonosítva. Farmakológiai tulajdonságaikról nem történt említés. A találmány szerinti eljárás tárgyát az (I) általános vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények képezik. Az (I) általános képletben Rl, R2 és R3 közül az egyik szubsztituens jelentése egyenes láncú 4—8 szénatomos alkilcsoport, amely két vicinális hidroxilcsoportot hordoz az (cv, co—1) vagy (co—1, co—2) helyzetben; a másik két szubsztituens jelentése egyenes vagy elágazó alkilcsoport, amely legfeljebb 12 szénatomos az R1 és R3 szubsztituensben és 1—4 szénatomos az R2 szubsztituensben; azzal a feltétellel, hogy a két alkilcsoport szénatom száma összesen legfeljebb 14 lehet. Célszerűen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, ahol az (I) általános képletű vegyületben R1 vagy R2 jelentése egy 5—6 szénatomos (co, co—l)-dihidróxi-alkilcsoport, és a másik két, R2 és R3 illetőleg R1 és R3 szubsztituensben az alkilcsoportokban lévő szénatomok összege 3—6. Célszerűen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek hatóanyagként olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyek képletében R3 jelentése 4—7 szénatomos (co, co—l)-dihidroxi-alkil-csoport, 4,5-dihidroxi-hexilcsoport és ahol a két alkilcsoport szénatomjainak száma összesen: 3—7. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése 5,6-dihidroxi-hexilcsoport, mint például 3-etil-7-(5,6-dihidroxi-hexil)- 1-propil-xantin. Nemcsak az (I) általános képletű vegyületeket alakíthatjuk készítménnyé, hanem olyan vegyületeket is, amelyekből a szervezetben szabadul fel (I) általános képletű bronchuszgörcsoldó dihidroxi-alkil-xantin származék. Erre a célra alkalmasak a (II) általános képletű közbenső termékként előállított epoxi-vegyületek is amelyek (IV) általános képletű csoportot tartalmazzák. Különösen alkalmasak a (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VII) általános képletű acetálok, ha e vegyületek teljes mértékben alkilezve vannak. Ez azonban nem képezi a találmány tárgyát. A találmány szerinti megoldáshoz tartozik az új (I) általános képletű vicinális dihidroxi-alkil-xantinok előállítása. Különösen kedvezőek azok a vegyületek, amelyekben R1 vagy R2 jelentése (co,co—l)-dihidroxi-alkilcsoport, ahol az alkilszubsztituensek 5—6 szénatomosak, továbbá R2 és R' együttesen 3—6 szénatomot tartalmaz, továbbá azok a vegyületek, ahol R3 jelentése 4—7 szénatomos (co, co—l)-dihidroxialkilcsoport, vagy 4,5-dihidroxi-hexil-csoport és az R1 és R2 szubsztituensekben lévő két alkilcsoport együttesen 3—7 szénatomot tartalmaz. Ez utóbbi vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek R1 és R2 szubsztituensben összesen 3—7 szénatomot tartalmaznak; a 7-(5,6-dihidroxi-hexil)-1,3-dialkil-xantin. így például 3-etiI-7-(5,6-dihidr-oxi-hexil)-1 -propil-xantin. A kiindulási vegyületként felhasznált (II) általános képletű alkenil-, monoalkil- vagy dialkil-alkenil-xantin származékokat a 27 14953 és a 28 36 147 számú NSZK-beli közrebocsátási irat írja le. A (III) általános képletű olefin oldalláncban lévő kettőskötés epoxidálásához oxidálószerként célszerűen króm (Vl)-oxidot használunk. A műveletet célszerűen ecetsavanhidridben vagy széndiszulfidban, illetőleg széntetrakloridban vagy valamely peroxid tartalmú vegyületben, így kálium-peroxo-monoszulfátban, valamely keton, célszerűen aceton jelenlétében végezzük. Az eljárás végbemegy homogén fázisban vagy fázistranszfer-katalizátor alkalmazása esetén 2 fázisos rendszerben is; a peroxíboránokat célszerűen bórsavból vagy ezek származékából hidrogénperoxid alkalmazásával in situ állíthatjuk elő; használhatunk trifenil-szililt, hidrogén-peroxidot, valamely táns-reagens jelenlétében, ezek közül említjük meg az alifás vagy aromás karbonsavnitrileket, mint például az acetovagy benzonitrileket, az adott esetben szubsztituált ciánamidokat vagy izocianátokat (pl. fenilizocianát ) ; hidrogén-peroxidot vagy alkil- illetőleg aralkil-hidrogén-peroxidot, így például terc-butilhidroxi-peroxidot, 1-fenil-etil-hidrogén-peroxidot vagy kumol-hidrogén-peroxidot valamely bázikus szer vagy valamely megfelelő katalizátor jelenlétében; (mint például wolframsav, vanádium(V)-oxid, molibdén-hexakarbonil vagy vanádium- illetőleg molibdén-acetil-acetonát); használhatunk még ezenkívül perkarbonsavakat így perhangyasavakat, perecetsavat, tifluor-perecetsavat, monopermaleinsavat, monoperborkősavat, perbenzoesavat, 4-nitro-perbenzoesavat továbbá 3-klórperbenzoesavat vagy monoperftálsavat stb. A perkarbonsavakkal végzett epoxidációt (Prilesajev reakció) célszerűen a reakcióban résztvevő komponensekre nézve közömbös oldószer jelenlétében végezzük; a közeg jelentős befolyást gyakorol a reakció sebességére. Azok az oldószerek, amelyek a perkarbonsavakkal hidrogénhidat képezhetnek, általában csökkentik a reakciósebességet. Oldószerként ezért célszerűen alkalmazunk szénhidrogéneket, mint benzol vagy toluol, a halogénezett szénhidrogéneket mint diklór-metán, kloroform vagy tetraklór-metán; kevésbé előnyös ha étereket, így dietil-étert, dioxánt, tetrahidrofuránt vagy etilén-glikol-dimetil-étert, alkoholokat, észtereket vagy karbonsavakat alkalmazunk. A reakciót általában —10 és + 40 °C közötti hőmérsékleten, célszerűen szobahőmérsékleten végezzük; a reakcióidő néhány perc és több óra között változhat. Általában a perkarbonsavakat elkülönített alakban használjuk, de e vegyületek előállíthatok a reakcióelegyben in situ is a megfelelő karbonsavak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
