186122. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,3-difenil-1-metil-propilamin-származékok és savaddíciós sóik előállítására
1 186122 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű 3,3-difenil-l-metil-propilamin származékok — ahol Rí jelentése hidrogénatom, R2 jelentése terc-butilcsoport, vagy Rí és Rí jelentése egymástól függetlenül 1—2 szénatomos alkil-csoport lehet — és savaddiciós sóik előállítására, 4,4-difenil-2-butanon és a (II) általános képletű — ahol Rí és Ra jelentése a fenti — primer vagy szekunder aminok reagáltatásával. Az (I) általános képletű' vegyületek közül az Rí helyén hidrogénatomot, Ra helyén pedig terc-butilcsoportot tartalmazó vegyület sósavas sóját, amelyet a gyógyszerkémiai szakirodalom TEROLIDIN néven ismer, BICOR néven angina pectoris kezelésére használják. Az elmúlt években új indikációja vált ismeretessé (Acta Pharm, et Tox. 46, 5—43,1980.), eszerint öregkori hólyag-inkontinenciát gátol. Az R, és R2 helyén egyaránt metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület pedig az EMEPRONIÜM-BROMID néven ismert gyógyszer intermedierje. Az Rí helyén hidrogénatomot, az R2 helyén pedig terc-butilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, az N-terc-butil-l-metil-3,3-difenilpropilamin előállítását először a 923 942 sz. brit szabadalmi leírás ismerteti. Eszerint az N-terc-butil-l-metil-3,3- -difenil-propilamin előállítása Leuckart—Wallach reakcióval történik, úgy, hogy a 4,4-difenil-2-butanon és a terc-butilamin ekvimoláris mennyiségét hangyasav jelenlétében 165—225 °C -on 8 órán keresztül reagáltatják. A leírásban kitermelési adatokat nem közölnek. A leírásban megadott példát reprodukáltuk, azonban rendkívül alacsony, 20%-os kitermelést sikerült csak elérni. Az eljárás másik hátránya, hogy ipari megvalósítása az alkalmazott magas hőmérséklet biztosítása miatt speciális ipari készüléket igényel. Az R] helyén hidrogénatomot, az Ra helyén pedig terc-butilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítására az irodalomban más módszer nem ismeretes. A fenti (I) általános képletű N-terc-butil-l-metil-3,3-difenilpropilamin előállítására a katalitikusán aktivált hidrogénnel kiváltott reduktív kondenzációs reakció (Organic Reactions IV, 174—256 (1948)] nem alkalmas, jóllehet a reakciót széles körben használják szekunder aminok készítéséhez. A 4,4-difenil-2-butanon alapvegyületének tekinthető 2-butanon-terc-butilaminnal történő reduktív kondenzációját csontszenes palládium és hidrogéngáz jelenlétében már vizsgálták. [Sbornik, Vysoké skoly chemico-technologické v. Praze C19 (1973)], ez a reduktív kondenzáció még extrém körülmények — 280 °C, 210 atm. — között sem valósítható meg. Ugyanakkor a sztérikusan kevésbé gátolt szekunder, illetve n-butilaminnal végrehajtott reduktív kondenzáció enyhébb körülmények között — 90—140 atm., 50—110°C — is magas, 91— 92%-os kitermeléssel megvalósítható. Az olyan (I) általános képletű vegyület előállítási módjai, ahol Ri = R2=metilcsoport, régóta ismertek. [Beilstein 12 III, 3277]. Számos eljárást dolgoztak ki ennek a vegyületnek 4,4-difenil-2-butanonból történő előállítására is. így 4,4-difenil-2-butanont dimetil-aminnai reagáltatnak, katalitikusán aktivált hidrogénnel végrehajtott reduktív kondenzációval. A reakciót etanolban, nikkelkatalizátor segítségével, 125 °C-on, 50—60 atm. nyomáson hajtják végre [Ánnalen der Chemie 561, 52, 72. (1949)]. A 136 606 sz. svéd szabadalmi leírás 1. példája szerint 4,4-difeniI-2-butanont dimetil-amin-formiáttal hangyasav jelenlétében 65—195 °C-on Leuckart—Wallach féle reduktív kondenzációval reagáltatnak. A 136 606 sz. svéd szabadalmi leírás 2. példájában hidroxilaminnal oximmá való átalakítás, majd fém nátriummal etanolban primer aminná való redukálás után Eschweiler—Clark féle dimetilezéssel (Yakugaky Zasshi 80, 475—86 (I960)] állítják elő a fenti (I) általános képletű vegyületet. Kitermelési adatokat egyik eljárás ismertetésénél sem közölnek. A fentiekben ismertetett eljárások az f alkalmazott nagy nyomás, az alacsony kitermelés, illetve a több lépéses, bonyolult szintézis miatt az ipar- t ban nehezen alkalmazhatók * Újabban vált ismeretessé egy eljárás (Synthesis 1974/2, 127—8), amely szerint oxovegyületek és sztérikusan gátolt aminok is reakcióba vihetők katalitikusán aktivált hidrogénnel végrehajtott reduktív kondenzációval, ha a kondenzáció elősegítéséhez titántetrakloridot használnak. így terc-butilamint és alifás ketonokat katalitikus hidrogénezéssel titántetraklorid jelenlétében kondenzáltattak. A reakció 4 atm. nyomáson szobahőmérsékleten 3—4 óra alatt játszódik le. Katalizátorként platinaoxid katalizátort használtak. Eljárásuk szerint 50—53%-os kitermeléssel állítottak elő szekunder aminokat. Ezt a módszert megpróbáltuk alkalmazni az (1) általános képletű 3,3-difenil-l-metil-propilamin származékok előállítására. Ennek megfelelően 4,4-difenil-2-butanon és terc-butilamin titántetraklorid jelenlétében, 60 °C hőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, palládium katalizátor alkalmazásával végrehajtott reduktív kondenzációjával 51—53%-os kitermeléssel állítottunk elő az Rí helyén hidrogénatomot, R2 helyén pedig terc-butilcsoportot tartalmazó N-terc-butil-l-metil-3,3-difenilpropilamint. Azonban az eljárásnak több hátránya van. A felhasznált titántetraklorid erősen korrozív tulajdonságú, nehezen kezelhető. További jelentős hátránya az eljárásnak, hogy a reakcióban keletkező titándioxiddal együtt nyerhető vissza, szétválasztásuk rendkívül nehéz, és a katalizátor regenerálás pedig az eljárás költségeit jelentősen megnöveli. Célunk az volt, hogy ipari méretben is biztonságosan és gazdaságosan megvalósítható eljárást dolgozzunk ki az (I) általános képletű 3,3-difenil-l-metil-propilamin származékok előállítására. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy ha kondenzáló ágensként aíumíniumtrikloridot alkalmazunk, a fenti hátrányok kiküszöbölésével, előnyös reakciókörülmények között, jobb kitermeléssel, lényegesen olcsóbban állíthatunk elő (I) általános képletű vegyületeket. A találmány alapját képező felismerés azért is meglepő, mert irodalmi adatok [J. Org. Chem. 32, 213—4 (1976)] szerint ilyen típusú reakciókban leghatékonyabb Lewis sav a titántetraklorid. A cikk megemlíti még egyebek között az alumíniumkloridot is, de nem tartja jobbnak, mint a titánvegyületet. A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen. A találmány szerinti eljárásban 4,4-difenil-2-but^-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
