186117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás stabil S-adaenozil-metionin származékok előállítására
186117 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletü új S-adenozil-metionin-származékok (SAM-származékok) előállítására. Az (1) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, Rí és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1—4 szénatomos) alkil-fenil-szulfonil-csoport vagy HOOC-ÍCHzV -CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5. A jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi savmaradék vagy anion, és n értéke 1—4, azzal a megkötéssel, hogy az R, Rí és R2 csoportok közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamit R és Rí egyidejű hidrogénatom jelentése kizárt. Az S-adenozil-metionin (SAM) minden élő szervezetben előforduló, számos biológiai folyamatban alapvető szerepet játszó vegyület, mivel ez a vegyület a legfontosabb metil-donor a biokémiai reakciókban. Az is ismert, hogy 1975-ig az SAM gyakorlati alkalmazhatóságát a vegyület rendkívüli bomlékonysága teljesen megakadályozta. 1975-től számos szabadalmi leírásban — például a 3 893 999., 3 954726. és 4057686. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban — leírtak olyan SAM-sókat, amelyek meglepő módon stabilaknak bizonyultak, így belőlük a humán gyógyászat számos területén felhasználható gyógyszerkészítményeket lehetett előállítani. Noha ezekkel a sókkal megoldódott az SAM-nal kapcsolatos stabilitási probléma, de a másik hátrányt — azt, hogy a vegyület igen kevéssé képes átjutni a sejteket körülvevő védőgáton, ennek következtében különösen orális alkalmazás esetén felszívódási nehézségek lépnek fel — nem sikerült kiküszöbölni. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek a fenti ismert SAM-sókkal szemben olyan új vegyületcsoportot képviselnek, amelyek az ismert vegyületekkel azonos farmakológiai aktivitást mutatnak, hőstabilitásuk is azokkal azonos, vagy nagyobb, és felszívódásuk jobb. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek fenti tulajdonságaik következtében orálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények hatóanyagaként hasznosíthatók a humán gyógyászatban. Az (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek a (II) általános képletű észterek — a képletben R jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú 1—6 szénatomos alkilcsoport, A jelentése valamely erős, 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szervetlen vagy szerves savból származó egyenértéknyi anion vagy savmaradék és n értéke 1—4 lehet, előnyösen 3 — és a (III) általános képletű acilezett származékok — a képletben Rí jelentése 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-fenil-szulfonil-csoport vagy HOOC-íCHzV -CO- általános képletű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5; R2 jelentése hidrogénatom vagy 2—12 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkanoilcsoport, benzoilcsoport, (1—4 szénatomos)alkil-feniI-szulfonil-csoport vagy HOOC-(CH2)m-CO általános képletű csoport, az utóbbi képletben m értéke 1—5; a jelentése 2,5-nél alacsonyabb pK értékű szerves vagy szervetlen savból származó egyenértéknyi anion vagy savmaradék, és n értéke 1—4, előnyösen 3 —. Tapasztalaink szerint az (I) általános képletű új vegyületek stabilitását alapvetően a molekulához kötődő savegyenértékek száma befolyásolja. Eszerint a (II) általános képletű vegyületek közül azok a legstabilabbak, amelyekben n értéke 3, és a (III) általános képletű vegyületek közül is n = 3 értéknél kapunk maximális stabilitást. Az 1. táblázatban megadjuk néhány (I) általános képletű vegyület stabilitási adatait. I. táblázni (II) általános képletű észterek relatív stabilitása SAM-hoz viszonyítva, 100 °C-on, vizes oldatban, különböző pH értékeken. A (II) általános képletben n = 3. R Oldat pH-ja Hőmérséklet °C 15 %-os bomlás 30 60 perc elteltével 240 h 2 100 80 100 100 100 H 3 100 90 100 100 100 H 4 100 100 100 100 100 —CH3 2 100 5 10 21 75-ch3 3 100 6 13 25 100 —CHj 4 100 8 18 40 100 —C2H5 2 100 2 4 8 35-C2H5 3 100 3 6 13 55-C2H5 4 100 5 9 19 80-C4H9 2 100 2 4 8 30-C4H9 3 100 3 6 12 52-C4H9 4 100 4 9 17 75 A (III) általános képletű acilszármazékok oldatban kevésbé stabilak, ezért ilyen körülmények között az észterek előnyösebbek. 2. táblázat (III) általános képletű acilszármazékok stabilitása SAM-hoz viszonyítva, 45 °C-on száraz állapotban Vo-os bomlás 45 °C-on Vegyület 60 120 nap 180 240 elteltével 360 SAM-kénsav (1/1) 80,0 100,0 100,0 100,0 100,0 monoacetil-SAM-kénsav (1/2) 0,0 1.4 3.0 4,6 5,5 Rz = H) triacetil-SAM-kénsav (1/2) 1,0 1.9 4.1 5.9 8,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
