186112. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új benzoxazolok, benzoxalinek és benzoxazepinek előállítására
1 186112 2 után a kiváló Schift'-bázist kiszűrjük. (Olvadáspont: 138—140 °C.) E vegyület 4,5 g-ját 100 ml alkoholban 1 g nátrium-bórhidriddel elegyítjük, és két órán át szobahőmérsékleten keverjük. 100 ml víz hozzáadása után kivált 5-benziloxi-8-[l-hidroxi-2-(4-fenil-2- -metil-butil-amino)-etil]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H-ont leszűrjük (olvadáspont: 162—164 °C) és éteres sósavval a hidrokloridot állítjuk elő (olvadáspont: 205—207 °C). E vegyület 50 ml metanolban normál körülmények között palládium-szén-katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezésével 2,7 g 5-hidroxi-8-[l-hidroxi-2-(4-fenil-2-metil-butil-amino)-etil]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidrokloridot kapunk. (Olvadáspont: 159—161 °C; Kitermelés: 90%). 4. példa 5,8 g 6-klór-8-(l-oxo-2-hidroxi-2-etoxi-etil)-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H)-ont, 1,5 g terc-butilamint, 60 ml dioxánt és 60 ml alkoholt két órán át 50 °C- on melegítünk. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és 10—20 °C-on 2 g nátrium-bórhidriddel keverjük össze. Az oldatot egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 500 ml jeges vízre öntjük és 150 ml etilacetátot rétegezünk rá. A nátriumbórhidrid koncentrált ecetsavval történő elbontása után, vizes ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk az oldatot, az etilacetátos fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és forgó-bepárló készüléken bepároljuk. Az olajos maradékot 15 ml alkoholban oldjuk, éteres sósavval megsavanyítjuk és a kivált 6-klór-8-[l-hidroxi-2-(terc-butilamino)-etil]-2H-l,4-benzoxazin-3-(4H-)on-hidrokloridot leszűrjük. (Kitermelés: 38%). (Aktív szén hozzáadása mellett metanolból történő kétszeres kicsapás után az anyag olvadáspontja: 173—177 °C). Az előző példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket : 5. példa (c) eljárás 4.3 g 5-benziloxi-8-[l-hidroxi-2-(N-benzil-N-etil-amino)-etil]-2H-l ,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidrokloridot (olvadáspont: 232—235 °C) 125 ml metanolban 0,5 g, 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A számított mennyiségű hidrogéngáz felvétele után a katalizátort leszűrjük és az oldatot csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradéknak acetonitrillel történő eldörzsölésével 2,5 g 5-hidroxi-8-(l-hidroxi-2-etil-amino-etil)-2H-1,4-benzoxazin-3-(4H)-on-hidrokloridot (Kitermelés: 86,7%) kapunk, amelyet metanol és éter elegyéből kristályosítunk át; (240—242 °C-on olvad). 6. példa 6.3 g 4-benziloxi-7-[l-hidroxi-2-(4-pikolinsav-amido-2-metil-2-butil-amino)-etil]-2-benzoxazolinont (olvadáspont: 130—133 °C), 125 ml metanolban 1 g 5%-os palládium-szén jelenlétében hidrogénezünk. A hidrogéngáz felvétele után a katalizátort leszűrjük és a tiszta oldatot forgó-bepárló készüléken, csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 10 ml alkoholban oldjuk és 0,58 g hangyasavval elegyítjük. 5 óra múlva a kivált 4-hidroxi-7-[l-hidroxi-2-(4-pikolinsavamido-2-metil-2-butil-amino)-etil]-2-benzoxazolinon-formiátot leszűrjük. (Kitermelés: 78,5%; olvadáspont: 166—168 °C.) Az előző példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket. A következő V általános képletű köztitermékeket a leírásban közölt reakcióvázlatoknak megfelelően kaphatjuk. A vegyületek önmagukban is alkalmazhatók gyógyszerként, mivel hasonló farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, mint az I általános képletű végtermékek. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű benzoxazolok, illetve benzoxazinok, valamint savaddíciós sóik előállítására — a képletben A a karbonil-szénatom és oxigénatom között közvetlen kötést vagy = 5 általános kép^ R4 letű csoportot jelent, és ebben a csoportban R* hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport és R5 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport ; R: jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy hidroxilcsoport ; R; jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; R: jelentése II vagy III általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban m értéke 2, 3 vagy 4; n értéke 1, 2 vagy 3 ; Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot, R7 hidrogénatomot vagy metilcsoportot, Rs hidrogénatomot vagy metilcsoportot, és R9 hidrogénatomot, Ar, —OAr vagy —NH—CO—Ar általános képletű csoportot jelent; ezekben a csoportokban Ar (a) vagy (b) képletű csoport vagy IV általános képletű csoport, amelyben Rio hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-, karbamoilcsoport vagy —NH—R13 általános képletű csoport, amelyben R,3 hidrogénatom, kevés szénatomos alkanoilcsoport vagy kevés szénatomos alkilszulfonilcsoport,: Ru hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R12 hidrogénatom vagy metilcsoport — azzal jellemezve, hogy a) egy V általános képletű vegyületet — A, Rí, R: és Rj a tárgyi körben megadott jelentésű — redukálunk, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidrogénatom, A, Rí és R3 a tárgyi körben megadott, egy XII általános képletű fenil-glioxált vagy félacetált —Rí és A a tárgyi körben megadott, és Q formilcsoportot vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
