186107. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazotetrazin-származékok előállítására
186107 2 I 3 -(2-brómetiI)-8-karbamoil-(3 H)-imidazo[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on J 3-benzil-8-karbamoil-(3 H)-imidazo [5,1 -d] -1,2,3,5-tetrazin-4-on K8 8-karbamoil-3-(2-metoxi-etilM3H)-imidazo{5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on L 8-karbamoil-3-ciklohexil-(3H)-imidazo[5,i-d]-l,2,3,5*tetra7in-4-on M 8-karbamoil-3-(4-metoxi-benziI)-(3H)-imidazo[5,1 -d]-1,2,3,5-tetrazin-4-on Különösen jelentősek az A és D vegyületek, kiemelkedő jelentőségű a C vegyület. A találmány szerinti vegyületek előállítását az alábbi példákban mutatjuk be, az intermedierek előállítását pedig a referencia-példában, anélkül, hogy a találmány körét a példákra korlátoznánk. 1. Példa A vegyület 500 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 3,0 ml metil-izocianátban szuszpendálunk és az elegyet sötétben, szobahőmérsékleten 21 napig keverjük. A reakcíóelegyet ezután vízmentes éterrel hígítjuk és szűrjük. A kiszűrt anyagot vízmentes metanollal, majd vízmentes éterrel gyorsan mossuk, és sötétben, szobahőmérsékleten, levegőn szárítjuk. A termék 198 mg 8-karbamoil-3-metil-{3)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazín-4-on, világosbarna mikrokristályos szilárd anyag, mely 210 °C- on olvad (160—210 °C közt zsugorodik és sötétedik). Elemanalízis: Talált: C 36,8; H 3,10; N 44,2%; CőHéNíOí-re számított: C 37,1; H 3,09; N 43,3%. 2. Példa B vegyület 300 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 10 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és fölös (n-propil)-izocianátot adunk hozzá. A reakcíóelegyet ezután sötétben, szobahőmérsékleten 30 napig keverjük, majd szűrjük. A kiszűrt anyagot vízmentes éterrel gyorsan mossuk, és sötétben, szobahőmérsékleten, levegőn szárítjuk. A termék 102 mg 8-karbamoil-3-(n-propiI)-(3H)-imidazo [5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on, halványrózsaszín por, mely 167 °C-on olvad (zsugorodással). Elemanalízis: Talált: C 43,4; H 4,57; N 38,0%; CgHioNfAí-re számított: C43,2; H 4,53; N 37,8%. 3. Példa C vegyület 300 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amidot 10 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk és 1,0 ml (2-klór-etil)-izocianátot adunk hozzá. A reakcíóelegyet ezután sötétben, szobahőmérsékleten 30 napig keverjük. Az így nyert krémszínű szuszpenziót szűrjük, a kiszűrt anyagot vízmentes éterrel gyorsan mossuk és sötétben, levegőn szárítjuk. A termék 483 mg 8-karbamoil-3-(2-klór-etil)-(3H)-imidazo[5,1-d]-l,2,3,5,-tetrazin-4-on, krémszínű por, mely élénk bomlással 158 °C-on olvad. Elemanalízis: Talált: C 34,7; H 3,01; N 34,9%; CiFEClNÄ-re számított: C 34,7; H 2,91; N 34,7%. A tenti eljárás megismétlésével a 8-karbamoil-3-(2-klór-etii)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5-tetrazin-4-on másik polimorf formában is előállítható, 10 mely bomlás közben 164—165 °C-on olvad. 4. Példa A vegyület 15 1,37 g 4(5)-diazo-ímidazol-5(4)-karbonsav-amidot 20 ml etil-acetátban szuszpendálunk és hozzáadunk 7,0 g metil-izocianátot. A reakcióelegyet zárt edényben, sötétben, szobahőmérsékleten 3 hé- 20 tig keverjük. A kapott szilárd anyagot szűrjük és éterrel mossuk. A termék 1,9 g 8-karbamoil-3- -metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l ,2,3,5-tetrazin-4-on, krémszínű szilárd anyag, mely 212 °C-on olvad (zsugorodással). 25 E terméket három különböző oldószer-rendszerből átkristályosítva három különböző terméket kaptunk, melyek IR-spektruma kissé különbözött egymástól. Valószínűleg mindhárom termék a 8- -karbamoil-3-metil-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,3,5- 30 -tetrazin-4-on polimorf módosulata. (i) Aceton és víz 3:1 térfogat-arányú elegyéből színtelen tűs anyagot kaptunk; vmax 3410, 3205, 1758, 1730 és 1678 cm-1; olvadáspont 212 °C (zsugorodással). 35 (ii) Aceton és víz 1:3 térfogat-arányú elegyéből fehér mikrokristályos anyagot kaptunk; tw 3430, 3200, 1740 és 1675 cm-1; olvadáspont 210 °C (zsugorodással). (iii) Forró vízből szemcsés szilárd anyagot kap- 40 tunk; tw 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 és 1640 cm"1; olvadáspont 215 °C (zsugorodással és 200 °C-tól sötétedéssel). 45 5. Példa B xegyület 1,37 g 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 50 20 ml acetonitriles szuszpenziójához 6,5 g (n-propil)-izocianátot adunk és az elegyet zárt edényben, sötétben, szobahőmérsékleten 3 hétig keverjük. A kapott rózsaszínű szilárd anyagot szűrjük, dietiléterrel mossuk, és víz és aceton 1:4 térfogat- 55 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A termék 8- karbamoil-3-(n-propil)-(3H)-imidazo[5,l-d]-l,2,-3,5-tetrazin-4-on, súlya 1,6 g, olvadáspontja 170—172 °C (zsugorodással). Az átkristályosítási anyalúg beszűkítése után további 0,2 g azonos ter- 60 meket nyerünk. __ _ _ 6. Példa C vegyület 65 1,0 mg 4(5)-diazo-imidazol-5(4)-karbonsav-amid 3C ml etil-acetátos szuszpenziójához 3,3 ml (2-3
