186097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavak előállítására
1 186097 2 ként valamennyi vízzel elegyedő oldószert használhatjuk, előnyösen poláris oldószereket alkalmazunk, mint rövidszénláncű alkoholokat, például metanolt, etanolt és propánok, ketonokat, például acetont és metil-etil-ketont, acetonitrílt, tetrahidrofuránt, dioxánt, dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot és dimetil-szulfoxidot. Szerves oldószerként tehát valamennyi olyan oldószer szóbaj öhet, amely a kiindulási anyagokat feloldja és előnyösen a fent említett oldószereken kívül észtereket, például ecetsav rövidszénláncű alkil-észtereit, például metil-acetátot és etii-acetátot, valamint étereket, például dietil-étert, diizopropil-étert és halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot és széníetrakloridot használunk. Bázisként valamennyi szervetlen bázis szóbaj öhet, mint például hidroxidok, karbonátok, hidrogén-karbonátok, ahol a fém alkáli vagy alkáli-földfém, ilyen bázisok például a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kalcium-hidroxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és ammónia, szerves vegyületek-, például szerves savak alkáli fémsói, például rövidszénláncű karbonsavak alkáli fémsói, például kálium-acetát, nátrium-acetát, nátrium-formiát, kálium-propinát, aromás aminok, például piridin, alifás aminok, például trietil-amin és trimetil-amin. Ha a reakciót vízben vagy víztartalmú szerves oldószerben végezzük, akkor szervetlen bázisként különösen alkálifémek hidrogén-karbonátjai, például nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát feleinek meg. Ha a reakciót szerves oldószerben végezzük, szerves bázisokat, például alkil-aminokat és különösen trietil-amint használhatunk. A bázis mennyisége nem játszik különösebb szerepet, hogyha a reakcióoldatot enyhén savas és lúgos pH közötti tartományban alkalmazzuk, előnyösen például 0,5—10 mól, rendszerint 1—2 mól bázist használunk 1 mól glioxilsavra vagy észterére (II képlet). A reakciót 0 °C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőmérsékleti intervallumban, előnyösen szobahőmérséklet és 60 °C között végezzük. A reakcióidő a reakció hőmérsékletétől, a kiindulási anyagtól és az oldószertől függ és bár külön nem határoztuk meg, de a reakciót 2—100 óra hosszat, rendszerint 12—20 óra hosszat végezzük szobahőmérséklettől 60 °C-ig terjedő hőmérsékleten. A (II) általános képletű glioxilsav vagy észterének mennyisége nincs megkötve és rendszerint 0,2—10 mól, előnyösen 1—2 mól mennyiségben használjuk 1 mól (I) általános képletű N-védett-2-oxo-etil-aminra vonatkoztatva. A (II) általános képletű glioxilsavat — ahol R3 jelentése hidrogénatom — vizes oldatban használhatjuk, a reakció közben nem lép fel probléma. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek reagáltatásával a (III) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő. A kapott vegyületet a reakcióelegyből izoláljuk, például az alábbi módon. a) R3 hidrogénatom jelentése esetén 1. ha oldószerként vizet használunk, a reakcióelegyet savval megsavanyítjuk és a sav hatására kristályok válnak ki, melyeket szűréssel választunk el. 2. Ha oldószerként víz és szerves oldószer elegyét használjuk, először a szerves oldószert távolítjuk el csökkentett nyomáson, majd a maradékot sav hozzáadásával megsavanyítjuk és a kicsapódott kristályé - kát szűréssel választjuk el. b) R3 alkil-csoport jelentése esetén. Mivel ebben az esetben oldószerként szerves oldószert vagy víztartalmú oldószert használunk, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson koncentráljuk, a reakció lejátszódása után és ily módon eltávolítjuk a szerves oldószert. A maradékhoz ezután vizet adunk, melyet szerves oldószerrel, például etii-acetáttal extrahálunk. \z etil-acetátos fázist vízzel mossuk, szárítószerrel, például vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiíláíjuk, a maradékot n-hexánnal eldörzsöijük, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. A (III) képíetű treo-(2RS)-3-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsav származékok és észterei új vegyületek. A talá'mány további részleteit a Következe példákkal szem éltetjük. 1, példa Treo-(2RS)-3-acetit-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4~ -metoxi-fenil)- vajsav előállítása 82,8 g (0,400 mól) N-(2-oxo-2-(4-metoxi-fenií)-et::D- acetamidot, 95,8 g (1,14 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 66,3 g (0,720 mól) glioxih3v-monoh\arpr: 700 ml metanol és 200 mi víz elegy ében oldunk. Az oldatot 50 -60 °C-on hagyjuk reagálni és a reakció 4 óra múlva fejeződik be. A reakciód egyet csökkentett nyomáso l szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk vízben, majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist sósav segítségével pH = 1—2-re állítjuk. A kivált kristályokat lei zűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 102,3 g (91%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-ox>4-(4-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk, Op. ; 193—195 °C (bomlik). NMR suektrum: (DMSO-d«) <5 = 1,9 (s, 3H; CH3-CO), 3,8 (s, 3H; CH3Q) 4,5 (d, K, J = 4Hz; CHOU), 5,7 (dd, H; Cií-NH), 7,1, 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 9HZ; -Ph-). 2. példa Treo-(?.RS)-3-acetil-amino-2-hidroxl-4-oxo-4-H-rnetoxi-fen il)- vaj sa v előállítása 16,6 g (80,0 mmól) N-(2-oxo~2-(2-meíoxi-?eniD-etil)-acetamid (op.: 75,78 °C) és 37.6 g (0,450 mái) nátrium-hidrogén-karbonát elegyét feloldjuk 92,7 ml (0,45 mól) 25%-os glioxilsav vizes oldatának és 150 ml metanolnak elegyében. Ha a reakcióelegyet 50—600 l'on reagákatjuk, akkor a reakció 40 óra alatt, fejeződik be. A reakcióelegyet az !. példában leírt módon kezeljük és így 13,2 g (58,6%) treo-(2RS)-3-acetiI-amino-2- -hidroxi-4-oxo-4-(2-metoxi-fenil)-vajisavat kapunk. Op.: 164--165 °C (habzik). NMR spektrum (DMSO-d6) ô = 1,9 (s, 3H; CH3-COI, 3,9 (s, 3H; CH3-O), 4,5 (d, H, J = 3Kz; CH-OH), (d, d, H; 0// NH), 7,5 (multiplett, 5H; o-Ph- és NH), 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
