186097. lajstromszámú szabadalom • Eljárás treo-3-védett-amino-2-hidroxi-4-oxo-vajsavak előállítására
186097 9 3. példa Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(3- -metoxi-fenil)-vajsav előállítása 3,00 (14,5 mmól) N-(2-oxo-2-(3-metoxi-fenil)-etil)-acetamidot (op.: 104—107 °C) és 10,2 (0,121 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot 20,4 ml (78,2 mmól) 25%-os glioxilsav vizes oldata és 30 ml metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet 50—60 °C-on reagálni hagyjuk és így a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk majd etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és az oldat pH- ját sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk be. A kivált olajos terméket háromszor extraháljuk etil-acetáttal. Az extraktumokat összeöntjük és nátrium-klorid vizes oldatával mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel különítjük el, és a szürletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz kis mennyiségű etil-acetátot adunk, a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, majd vákuumban szárítjuk, 3,51 g (85,2%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-(3-metoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 159—162 °C (bomlik). NMR spektrum (DMSO-d«) Ô = 2,0 (s, 3H; CHj-CO), 3,9 (s, 3H; CH3-0), 4,5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5,7 (dd, H; CÍ7-NH4, 7,4 (multiplett, 4H; m-Ph<), 8,2 (d, H, J = 9Hz; NH). 4. példa Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4- -fenil)-vajsav előállítása 19,8 g (78,0 mmól) N-(2-oxo-2-(4-fenil-fenil)-etil-acetamidot (op.: 144—146 °C), 18,4 g (0,218 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 14,4 g (0,156 mól) glioxilsav-monihidrátot 10 ml víz és 150 ml metanol elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C hőmérsékleten hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon kezeljük. Treo-(2RS)-3-acetil-amino-4-oxo-4-(4- -fenil-fenil)-vajsavat kapunk. Termelés: 25,8 g (100%). Op.: 159—161 °C (bomlik). NMR spektrum (CF3COOD) Ô = 2,2 (s, 3H, CH3), 5,1 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 6,2 (dd, H; C/f-NH), 7,8 (multiplen, 9H, -Ph- és -Ph-). 5. példa Treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4- -izopropil-fenil)-vajsav előállítása 3,38 g (12,0 mmól) 115—117°C-on olvadó N-(2- -oxo-2-(4-izoppropil-fenil)-etil)-benzamidot, 2,82 g (33, 6 mmól) nátrium-karbonátot és 2,21 g (24,0 mmól) glioxilsav-monohidrátot 20 ml metanol, 10 ml etanol és 2 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on hagyjuk reagálni és a reakció az éjszaka folyamán befejeződik. A maradékot vízben feloldjuk és etil-acetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és a pH értékét 1—2-re állítjuk sósav hozzáadásával. A kiváló olajos terméket etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük, vízzel mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük és a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot éterből és izopropil-éterből kristályosítjuk, 2,27 g (53,2%) treo-(2RS)-3-benzoil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropil-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 153— 154 °C. NMR spektrum (DMSO-d1«) <5 = 1,3 (d, 6H, j = 7Hz; (CH6)2 CH), 3,0 (multiplett, H; (CH3)2 CH). 4,7 (d, H, J = 4Hz; C//-OH), 6,0 idd, H; C//-NH), 7,7 (multiplett, 9H; -Ph-, -Ph), 8,4 (d, H, J = 9Hz; NH). 6. példa Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4- -izopropoxi-/enil)-vajsav előállítása 1,90 g (8,05 mmól) N-(2-oxo-2-(4-izoporpoxi-fenil)-etil-acetamidot (op.: 92—95 °C), 1,89 g (22,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 1,33 g (14,5 mmól) glioxilsav-monohidrátot 30 ml metanolban oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és a reakció 6,5 óra múlva fejeződik be. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a maradékot 30 ml vízben oldjuk. Az oldhatatlan részeket etil-acetáttal elkülönítjük és a vizes fázis pH értékét híg sósav hozzáadásával 1—2-re állítjuk. A kiváló olajos terméket 30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumokat összeöntjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük es a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük, és a kicsapódott kristályokat szűréssel elválasztjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 1,47 g (58,8%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4-izopropoxi-fenil)-vajsavat kapunk. Op.: 157—158 °C (bomlik). NMR spektrum (DMSO-d«) <5 = 1,3 (d, 6H, J = 6Hz; CHs)2 CH), 1,8 (s, 3H; CH CO), 4,4 (d, H, J = 4Hz, CW-OH), 4,7 (multiplett, H; (CH^C//, 5,9 (dd, H; C//-NH), 7,2 8,0 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; -Ph-). 7. példa Treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hidroxi-4-oxo-4-(4- -metoxi-fenil)-vajsav-metiIészter előállítása 4,14 g (20,0 mmól) N-(2-oxo-2-(4-metoxi-fenil)-etiI)-acetamidot, 3,52 g (40,0 mmól) glioxilsavtr>etilésztert és 2,52 g (30,0 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot 50 ml metanol és 3 ml víz elegyében oldunk. Az oldatot 50—60 °C-on reagáltatjuk és így a reakció az éjszaka folyamán lejátszódik. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk vízzel, híg vizes nátrium-hidrogén-szulfit vizes oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etil-acetát fázist elkülönítjük és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A nátrium-szulfátot szűréssel elkülönítjük, majd a szürletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajos terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, oldószerként kloroform és metanol 9:1 V/V arányú elegyét használjuk. A célvegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtiik és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2,67 g (45,3%) treo-(2RS)-3-acetil-amino-2-hid-5 1 a 15 20 30 jb-Hl 4.9 51) 55 fíü 65 4
