186090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihidro-6h-pirido [2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-onok előállítására
1 186090 2 Oldószer Bázis Hőmérséklet, °C Kitermelés, % dimetil-szulfoxid kálium-terc-butilát 50 98 szulfolán kálium-terc-butilát 60 97,4 toluol kálium-terc-butilát 90 91,9 dimetil-szulfoxid nátrium-izopropilát 50 98 2. példa 10 12,85 g (0,1 mól) 2-klór-3-amino-piridint feloldunk 65 ml dimetil-szulfoxidban, és szobahőmér, sékleten hozzáadunk 10,9 g 50%-os toluolos nátrium-amid-szuszpenziót ( = 5,45 g nátrium- 15 -amid; 0,14 mól). Ezután 10 percen belül 19,7 g (0,13 mól) 2-amino-benzoesav-metilésztert adunk hozzá, és 30 percig 50 °C-on keverjük. 20 °C-ra való lehűtés után nitrogénatmoszférában 100 ml vizet, és a pH = 6 értékig tömény sósavat adunk 20 hozzá. A kristályos szuszpenziót leszivatjuk, vízzel mossuk, és 50 °C-on súllyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 23,9 g (96,4%). Olvadáspontja: 170—172 °C. Nátrium-amid helyett például lítium-amidot is 25 használhatunk. Ez esetben a kitermelés 68,4%. 3. példa 25,7 g (0,2 mól) 2-klór-3-amino-piridint és 3° 16,2 g (0,3 mól) nátrium-metilátot 160 ml toluolban forrásig hevítünk, és az oldószerből 30 ml-t 100 °C-ig ledesztillálunk. 30 ml friss toluolt adunk a reakcióelegyhez, és 70 °C-tól kezdődően 20 percen belül 39,6 g (0,26 mól) 2-amino-benzoesav-metilésztert öntünk hozzá, majd 4 óra hosszat 90—95 °C-on keverjük. Ez idő elteltével adott esetben további 5,4 g (0,1 mól) nátrium-metilátot adunk a reakcióelegyhez, és 90—95 °C-on hagyjuk tovább reagálni, majd a reakció befejeztével körülbelül 15 °C-ra hűtjük, leszívatjuk, körülbelül 200 ml petroléterrel mossuk, és a szárazra szívatott szűrőmaradékot 250 ml vízben szuszpendáljuk, pH-ját tömény sósavval 6-ra állítjuk be. A kristályos pépet leszívatjuk, vízzel mossuk, és 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 37,7 g (76,1%). Olvadáspontja: 168—170 °C. Hasonló reakciókörülmények között még a következő előállítási módokra van lehetőség: Oldószer Bázis Hőmérséklet, °C Kitermelés, % Megj. xilol nátrium-metilát 90 76,3 — dimetil-szulfoxid nátrium-metilát 45 97,4 * szulfolán nátrium-metilát 70 72,6 * vízmentes etanol nátrium-metilát 75 52,4 * antranilsav-metilészter nátrium-metilát 75 68,5 * dimetil-szulfoxid kálium-metilát 50 52,0 * * kicsapás vízzel és sósavval. 51,4 g (0,4 mól) 2-klór-3-amino-piridint 160 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és 24,0 g (0,6 mól) por alakú nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Az elegyet vízsugárszivattyúval létrehozott vákuumban 1 óra hosszat körülbelül 80 °C-ra hevítjük, ennek során csekély mennyiség átdesztillál. A lombik tartalmát ezután 50 °C-ra lehűtjük, 30 percen belül 78,6 g (0,52 mól) 2-amino-benzóesav-metilésztert 55 adunk hozzá, 30 percig 50 °C-on keverjük, majd további 11,7 g (0,077 mól) észtert adunk hozzá. További 2,5 óra után újra hozzáadunk 11,7 g (0,77 mól) 2-amino-benzoesav-metilésztert és 5,0 g (0,125 mól) poralakú nátrium-hidroxidot, majd a 50 reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten 30 percig keverjük. 20 °C-ra való lehűtés után 190 ml vizet adunk hozzá és tömény sósavat 6 pH-érték eléréséig. A kristálypépet leszívatjuk, vízzel mossuk, és 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. 55 Kitermelés: 30,7 g (31,0 %). Olvadáspontja: 168—170 °C. 5. példa 25,7 g (0,2 mól) 2-klór-3-amino-piridint 160 ml toluolban szuszpendálunk, 11,2 g, körülbelül 60%-os (0,28 mól) nátrium-hidrid-szuszpenziót és 39,6 g (0,26 mól) 2-amino-benzoesav-metil-észtert adunk hozzá, négy óra hosszat 90 °C-on keverjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, és nitrogénatmoszférában 100 ml vizet öntünk hozzá. A kristálypép pH-ját tömény sósavval 6-ra állítjuk be, leszívatjuk, vízzel mossuk, és 50 °C-on súlyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 36,8 g (74,3%). Olvadáspontja: 168—170 °C. 6. példa A kereskedelemben kapható tetrabutil-ammónium-hidroxid-oldat bepárlásával kapott 25,95 g (0,1 mól) tetrabutii-ammónium-hidroxidot 30 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk, és 9,2 g (0,072 mól) 2-klór-3-amino-piridint adunk hozzá. Ezután 3
