186090. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,11-dihidro-6h-pirido [2,3-b] [1,4]-benzodiazepin-6-onok előállítására
186090 2-pirido [2,3-b] [1,4] benzodiazepin-6-on-dihidroklorid). Az új eljárás szerint egy II általános képletű 2- -haIogén-3-amino-piridint — ebben a képletben Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent — egy III általános képletű antranilsav-észterrel — ebben a képletben R, 1—3 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot jelent — reagáltatunk bázikus kondenzálószer jelenlétében; ekkor először egy IV általános képletű vegyület keletkezik — ebben a képletben Hal jelentése a fenti —, ezt közömbös, illetve savas közegben, előnyösen kénsav jelenlétében, 100—200 °C hőmérsékleten gyűrűzárásnak vetjük alá. Az új eljárást különösen előnyösen egyetlen reakcióedényben hajtjuk végre, vagyis a keletkezett IV általános képletű vegyületet nem különítjük el, hanem a gyűrűzárást ugyanabban a reakcióedényben végezzük a reakcióelegynek 7 vagy ennél kisebb pH-értékre való megsavanyítása után. A II általános képletű vegyület és a III általános képletű antranilsav-észter reakcióját szerves oldószer és, mint már említettük, egy bázikus kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre 10—120 °C-on. Bázikus kondenzálószerként például tetrabutil-ammónium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-metilátot, nátrium- vagy kálium-izopropilátot, nátrium-vagy kálium-terc-butilátot, nátrium-hidridet, lítium-, nátrium- vagy kálium-amidot vagy nátrium-hidroxidot használhatunk. Az oldószer például etanol, toluol, xilol, dimetil-szulfoxid, szulfolán vagy triklór-benzol lehet, de oldószerül szolgálhat az antranilsav-alkilészter feleslege is. A IV általános képletű vegyület gyűrűzárását, függetlenül attól, hogy elkülönítettük-e a vegyületet vagy ugyanabban a reakcióedényben dolgozunk tovább, 100—200 °C-on valamilyen oldószerben, előnyösen triklór-benzolban vagy szulfolánban, közömbös vagy savas pH-értéken hajtjuk végre. Ugyanabban a reakcióedényben dolgozva a IV általános képletű vegyületet tartalmazó, lúgos kémhatású reakcióelegyet savval, előnyösen kénsavval megsavanyítjuk, majd a gyűrűzárást az említett hőmérsékletre való hevítéssel érjük el. A II és III általános képletű vegyületeket és a bázikus kondenzálószert moláris mennyiségekben alkalmazzuk, vagy a III általános képletű vegyületből és/vagy a bázikus kondenzálószerből felesleget használunk. A IV általános képletű vegyület kitermelése eléri a 98%-ot, az I képletű végterméké a 87%-ot. Az 1 179 943 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírásból már ismert egy eljárás az I képletű vegyület előállítására. Ez az ismert eljárás háromszakaszos, mégpedig először egy II általános képletű 2-halogén-3-amino-piridint egy reakcióképes nitrobenzoesav-származékkal, előnyösen savhalogenidjével reagáltatják; a kapott nitrovegyületet redukálják; majd az így kapott IV általános képletű vegyületet olvadékban vagy magas hőmérsékleten forró oldószerben, például paraffinban vagy dekalinban, adott esetben bázikus katalizátor vagy rézpor jelenlétében gyűrűzárásnak vetik alá. Eltekintve attól, hogy ennek az eljárásnak kisebb a kitermelése, itt rosszul kezelhető és veszélyes 2-nitro-benzoilkloridot is használnak, ezzel szemben az antranilsav-észter különlegesen előnyös kiindulási anyag. Ezenfelül az ismert eljárás háromszakaszos, míg a találmány szerinti eljárásban a vegyületeket egyetlen reakcióedényben állíthatjuk elő. A gyűrűzárást is lényegesen jobban és nagyobb kitermeléssel végezhetjük közömbös vagy savas közegben a megadott oldószerek jelenlétében, mint az ismert eljárás szerint, ahol általában olvadékkal dolgoznak. Az ismert eljárás gyűrűzárásának kitermelési adatai lényegesen kisebbek a találmány szerinti eljárás hasonló adatainál, amely szerint 87%-os összkitermelés érhető el. Meglepő ezenfelül, hogy a II általános képletű vegyületeknek III általános képletű vegyületekkel, erős bázis jelenlétében való reagáltatásakor a kívánt IV általános képletű vegyülethez jutunk, mivel ismert, hogy a 2- vagy 4-helyzetben halogénatomot tartalmazó piridinek elsősorban lúgos közegben nagyon gyorsan átalakulnak a megfelelő piridinolokká. Ehhez például alkoholos nátrium-hidroxid-oldat vagy vizes kálium-hidroxid-oldat és 90 °C körüli hőmérséklet elegendő. Ilyen fajta reakciók más irodalmi helyekről is ismertek, például O. von Schickh és munkatársai leírják a 2-klór-3- -amino-piridin nátrium-metiíát-oldattal való reagáltatását 2-metoxi-3-amino-piridinné (Bér. Dtsch. Chem. Ges. 1936, 12. sz., 2594., 2600. és 2602. old.). A fent felsorolt okok miatt ezért különösen meglepő volt, hogy a találmány szerinti reakció során nemcsak a II általános képletű vegyület halogénatomja nem cserélődik ki a bázikus kondenzálószer anionos csoportjával, hanem a IV és I általános képletű vegyületek keletkeznek nagyon jó kitermeléssel. Az I képletű vegyületnek a már említett pirenzepinné, illetve pirenzepinhez hasonló vegyületekké való átalakítását az 1 795 183 számú Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás ismerteti. A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak. A) Példák a 2-klór-3-(2-amino-benzoil)-amino-piridin előállítására 1. példa 51,4 g (0,4 mól) 2-klór-3-amino-piridint 160 ml xilolban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 58,4 g (0,52 mól) kálium-terc-butilátot, és körülbelül 25 percen belül 78,6 g (0,52 mól) 2-amino-benzoesav-metilésztert. Ezután a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, körülbelül 20 '’Cira lehűtjük, és 100 ml vizet adunk hozzá. A kristályos szuszpenzió pH-ját tömény sósavval 6-ra állítjuk be, majd leszívatjuk, vízzel mossuk, és 80 °C- on vákumban súllyállandóságig szárítjuk. Kitermelés: 94,3 g (95,2%). Olvadáspontja: 169—171 °C. ' Hasonló reakciókörülmények között még a következő előállítási módokra van lehetőség: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2