186086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetil-imidazo- és pirimido-tiazol-származékok előállítására
186086 2 A találmány tárgya eljárás új fenetil-tiazol-származékok előállítására és gyógyászatban való alkalmazására. A találmány szerinti vegyületek I általános képletűek, ahol n = 1 vagy 2, R jelentése naftil-, femlcsoport, vagy egy vagy több 1—4 szénatomszámú alkoxi-, metilén-dioxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubszituált fenilcsoport. Az I általános képletű vegyületek asszimmetriacentrumokat tartalmaznak, és ezért optikai izomerek formájában létezhetnek. A találmány körébe beletartoznak az I általános képletű vegyületek farmakológiailag elfogadható savakkal képezett sói is. Az R csoport jelentése különösen naftil-, fenilcsoport, egy vagy két metil-, metoxi-, metilén-dioxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy klór-, brómvagy fluoratommal szubszituált fenilcsoport. Az I általános képletű vegyületek közül különösen előnyben részesítjük azokat, ahol R fenilcsoportot jelent, amely a 3- vagy a 3- és 4-helyzetben egy vagy két klóratomot vagy metoxicsoportot visel. A találmány szerint az I általános képletű vegyü- Ieteket az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol a III általános képletű kiindulási vegyületben Y bróm- vagy klóratomot vagy valamely labilis csoportot jelent. A II vagy Ilbisz képletű vegyületet III általános képletű vegyülettel alkalmas oldószerben, mint alkoholban, például izopropanolban reagáltatjuk. A III általános képletű kiindulási vegyületek előállítására szolgáló ketonokat klasszikus eljárás segítségével nitril- és Grignard-reagens reagáltatásával és ezt követi hidrolízissel állítjuk elő [például a W. J. Humphlett, M. J. Weiss és C. R. Hausr, J. Am. Chem. Soc. 70 4020 (1948) eljárásával] vagy savklorid és Grinard-reagens reagáltatásával tetrahidrofuránban —78 °C-on [például F. Sato, M. Inoue, K. Oguro és M. Sato, Tetrahedron Letters 44, 4303—4306 (1979) módszerével], vagy a megfelelő alkohol oxidálása útján. A következő példák a találmány bemutatására szolgálnak. Az elemzések, az infravörös (IR) és mágneses magrezonancia (NMR) sprektumok igazolják a vegyületek feltételezett szerkezetét. 1. példa 2-Fenetil-3-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo-[2,l-b]tiazol-3-ol és hidrokloridja [n = 1, R = fenilcsoport] 200 ml acetonban oldott 25 g (82 millimól) alfa-bróm-fenil-(3-fenil-propil)-ketont egy adagban hozzáadunk 6,3 g (61,8 millimól) imidazolidin-Z-tion 1 liter acetonnal készület oldatához. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd leszűrjük, és a csapadékot néhányszor acetonnal és egyszer éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. A vegyület hidrobromid sóját kapjuk, melynek olvadáspontja 140—141 °C. A terméket felvesszük vízben és metilén-kloridban, keverjük és nátrium-karbonáttal meglúgosítjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, majd vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szá- 5 rítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A vegyületet felvesszük diizopropil-éterben, leszűrjük, és diizopropil-éterrel mossuk. A kapott bázis olvadáspontja 148—150 °C. A hidrokloridsót úgy állítjuk elő, hogy a bázis 10 5,6 g-ját (317 millimól) metilén-klorid) metanolelegyben oldjuk, és az oldatba hidrogén-klorid-gázáramot vezetünk be. Olvadáspont: 138— 139 °C. 2. példa 2-Fenetil-3-(3-klór-fenil)-2,3,5,6-tetra-hidro-imidazo[l,2-b]tiazol-3-ol és hidrokloridja [n=l, R = 3-klór-fenil-csoport] 25 30 35 40 200 ml acetonban oldott 28 g (83 millimól) alfa-bróm-(3-klór-fenil)-(3-fenil-propil)-ketont 4,3 g (42 millimól) imidazolidin-2-tion 570 ml acetonnal készült oldathoz adunk. A kivált terméket leszűrjük és acetonnal, majd éterrel mossuk. A bázis felszabadítása céljából a hidrobromidsót felvesszük víz/kloroform keverékében és pH 9 eléréséig nátrium-karbonátot adunk hozzá. Kloroformmal extrahálva és vízzel mosva a terméket magnézium-szulfát felett szárítjuk, leszűrjük, és bepároljuk. A kristályos terméket éterben felvesszük, leszűrjük, és éterrel mossuk. 9,1 g por alakú terméket metanol/metilén-klorid 1:1 elegyben oldunk, és az oldatba hidrogén-klorid-gázt vezetünk be. A képződött hidrokloridsót leszűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 134—135 °C. 3. példa 2-Fenetil-3-(3-klór-fenil)-2,3,6,7-tetra-hidro-2H-tiazolo[3,2-a]pirimidin-3-ol és hidrokloridja [n = 2, R = 3-klór-fenil-csoport] 200 ml acetonban oldott 28 g (83 millimól) alfa-bróm-(3-kór-fenil)-(3-fenil-propil)-ketont 4,9 g 50 (42 millimól) tetrahidro-pirimidin-2-tiol 800 ml acetonnal készült oldatához adunk. Az elegyet egy napig keverjük, majd leszűrjük, és a csapadékot acetonnal és éterrel mossuk. A képződött hidrobromidot víz/kloroform ke- 55 verékében felvesszük, és a bázist nátrium-karbonát hozzáadása útján felszabadítjuk. A bázist kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott olajat éterben felvesszük. A kikristályosodott bázist metanol/kloro- 60 form elegyben oldjuk, és jeges vízfürdőt alkalmazva hidrogén-klorid-gázáramot vezetünk az oldatba. A hidroklorid éter hozzáadásakor kiválik. A sót leszűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 177—178 °C. 55 A következő táblázatban bemutatjuk a példákban leírtak szerint előállított vegyületeket. 2
