186086. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenetil-imidazo- és pirimido-tiazol-származékok előállítására
I 186086 Táblázat I általános képlett! vegyidet Száma n R sója vagy a szabad bázis olvadás pom (C°) 1 1 C6H5 szabad bázis 148—150 2 i QHs HC1 138—139 3 1 4-CL-C6H4 szabad bázis 161-162 4 1 3-Cl-C6H4 HC1 134—135 5 1 3,4-CI2-C6H3 HBr 159—160 6 1 2~Me-C6H4 HC1 139—140 7 1 2-CI-C6H4 HC1 155—156 8 1 2,3-Me2-C6H3 HBr 142—143 9 1 2-F-C6H4 HC1 131 — 132 10 1 3-CF3-C6H4 HBr 144—145 11 1 alfa-naftil HBr 148—148,5 12 1 2,4-a2-C6H3 HBr 138-140 13 1 2-OMe-C6H4 HCI 153-153,5 14 1 4-BR-C6H4 HC1 145—146 15 1 3,4-(OMe)2C6H3 HCI 132—132 16 1 3,4-(OCH20)-C6H3 HCI 139—40 17 2 C6Hí szabad bázis 154—155 18 2 4-C1-CóH4 szabad bázis 105—107 19 2 3-OMe-CéH4 HBr 185—186 ' 20 2 2-Me-C6H4 HBr 146—147 21 2 2-Cl-C6H4 HBr 199—200 22 2 3-Cl-C6H4 HCI 177—178 23 2 3,4-CI2-C6H3 HCI 198—199 24 2 3,4-(OMe)2 HBr 134—135 25 2 3,4-(0CH20)-C6H3 HBr 196,5—197,5 26 2 4-OMe-C6H4 HBr 192-193 27 2 4-Me-C6H4 HBr 187—188 A találmány szerinti általános képletű vegyületekkel farmakológiai próbákat végeztünk, melyek kimutatják depresszióellenes hatékonyságukat. A vegyületek mérgezőképességét egéren határoztuk meg intraperitoneális úton. Az LDso-érték 1000 mg/kg. A depresszióellenes hatást reszerpinnel kiváltott szemhéj csüggést antagonizáló próbával határoztuk meg. 18—22 g-os hím, CDI Charles River (Franciaország) törzsű egereknek egyidejűleg adjuk be a vizsgálandó vegyületet vagy az oldószert (intraperitoneálisan), és a reszerpint (4 mg/kg, szubkután). 60 perc múlva pontozó skála (0—4) alapján minden egérnél meghatározzuk a szemhéjcsüggés mértékét. Minden dózisra kiszámítjuk a pontozás átlagát és a kontrollcsoporthoz viszonyított változás százalékát. Mindegyik terméknél grafikusan határozzuk meg az EDso-értéket, vagyis azt a dózist, amely 50%-kal csökkenti a szemhéjcsüggés átlagos pontarányát, összehasonlítva a kontroll csoporttal. Az EDjo-érték 1—5 mg/kg intraperitoneális alkalmazás esetén. A farmakológiai eredmények alapján a találmány szerinti vegyületek depresszió kezelésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek orális vagy parenterális úton alkalmazható dózisformákká, mint tablettáká, drazsékká, kocsonyaszerű pirulákká, 2 iható vagy injiciálható oldatokká és hasonlókká dolgozhatók fel, megfelelő hordozó- és segédanyagokkal együtt. A napi adagolás 5—200 mg lehet. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű fenetil-imidazo — és — pirimido-tiazol-származékok, optikai izomerjeik — ahol n = 1 vagy 2 és R jelentése naftil-, fenilcsoport vagy egy vagy több 1—4 szénatomszámú alkil-, 1—4 szénatomszámú alkoxi-, metilén-dioxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal szubszituált fenilcsoport — valamint gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a II vagy Ilbisz képletű imidazolidin-2-tiont, illetve 3,4,5,6,-tetrahidro-pirimidin-2-tiolt egy III általános képletű ketonnal reagáltatjuk, ahol Y bróm- vagy klóratomot vagy valamely labilis kilépő csoportot jelent és R jelentése a fenti. 2. Az I. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése naftil-, fenilcsoport vagy egy vagy két metil-, metoxi-, metilén-dioxi-, trifluor-metil-csoporttal vagy klór-, bróm- vagy fluoratommal szubszituált fenilcsoport azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R jelentése a fenti. 3. A 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R a 3-vagy a 3- és 4-helyzetben egy vagy két klóratommal vagy metoxicsoporttal szubszituált fenilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű kiindulási anyagokat alkalmazunk, ahol R jelentése a fenti. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-fenetil-3-(3-klór-fcnil)-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazoIo[3,2-a]pirimidiri-3-ol és gyógyszerészetileg elfogadható sói előáTítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként alfa-bróm-(3-klór-feniI)-3-fenil-propil-ketont és tetrahidro-pirimidin-2-tiolt használunk. 5. Az 1—3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-fenetil-3-(3-metoxi-ft:nil)-2,3,6,7-tetrahidro-5H-tiazolo[3,2-a]pirimidi i-3-ol és gyógyszerészetileg elfogadható sói előáll ítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként alfa-bróm-(3-metoxi-feniI)-(3-fenil-propil)-kitont és tetrahidro-pirimidin-2-tiolt használunk. 6. Az 1—3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-fenetil-3-(3-kór-fenil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol-3- -ol és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként al‘a-bróm-(3-klór-fenil)-(3-fenil-propil)-ketont és in-idazolidin-2-tiont használunk. 7. Az 1—3 igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja 2-fenetil-3-(3,4-diklór-f:nil)-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,1 -b] tiazol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
