186078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás dipiridamolt tartalmazó új perorális gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek relatív biológiai felhasználhatósága 100% fölött van a dipiridamol-oldatokra vonatkoztatva és inter- és intraindividuális vérszint ingadozásuk lényegesen kisebb. A találmány szerinti új galenikus készítmények farmakokinetikai szempontból az eddig ismert galenikus formákhoz képest különleges előnyökkel rendelkeznek. A dipiridamol [2,6-bisz (dietanoI-amino)-4,8- -dipiperidino-pirimido[5,4-d] pirimidin] évek óta bevált hatóanyag. Az eddig ismert, ezt a hatóanyagot tartalmazó galenikus készítményeknek a dipiridamol különleges fizikai tulajdonságai következtében meghatározott alkalmazási területen bizonyos hátrányaik vannak. Mivel a dipiridamol csak savas közegben oldódik jól vízben, szilárd galenikus készítményekből csak akkor megy oldatba és szívódik fel, ha a galenikus készítmények elegendő hosszú ideig tartózkodnak a savas közegben, azaz az oldhatóság és ennek következtében a felszívódás nagy mértékben függ a tartózkodási időtől és a gyomor és a felső bélrendszer pH-értékétől. Ez a vérszint fokozott inter- és intraindividuális ingadozását idézi elő (I táblázat), mivel a beteg mozgékonysága, a beteg gyomrának és bélcsatornájának pH-értéke és a táplálkozás a felszívódásra jelentős befolyást gyakorol. Néhány betegnél a vérszint olyan alacsony, hogy gyakorlatilag a felszívódás elmaradásáról beszélhetünk. Új, perorálisan beadható és a hatóanyag gyors felszabadulását lehetővé tevő dipiridamol készítményt dolgoztunk ki, amelynek lényege, hogy 1 mól dipiridamolra vagy 1 mól dipiridamol savaddíciós sóra vonatkoztatva legalább 5 egyenérték perorálisan elviselhető savas segédanyagot tartalmaz keverékként adott esetben a szokásos egyéb adalékanyagok mellett. Ez a dipiridamol készítmény azzal tűnik ki, hogy a gyomor és bélrendszer fiziológiai viszonyaitól (például a pH-értéktől, a pufferkapacitástól és a rendszer mozgékonyságától) függetlenül a dipiridamol reprodukálhatóan magas biológiai felhasználhatóságát hozza létre. Ilyen tekintetben a legjobb beadási formának egy savas dipiridamol oldat bizonyult volna, mivel ebben a hatóanyag már oldott formában van; és így teljes felszívódás, valamint ehhez kapcsolódóan nagyon magas biológiai felhasználhatóság lett volna várható. Ilyen indok alapján szokásos, hogy valamilyen galenikus készítmény minőségét relatív biológiai felhasználhatóságként a hatóanyag oldatához viszonyítva adják meg. Ehhez a vérszint görbe (rövidítése: AUC) alatti területet határozzák meg és az oldatéval (100%) hasonlítják össze. Egészen meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a dipiridamolnak a relatív biológiai felhasználhatósága a találmány szerinti szilárd készítmény esetén egy savas dipiridamol oldat alkalmazásával összehasonlítva az elméletileg lehetségesnek tekinthető 100%os határ fölött, nevezetesen 140—150%-nál van. Radioaktív jelzett dipiridamollal végzett kísérletekből, amikor az anyagot egyszer intravénásán sa2 vas oldatként adtuk, máskor perorálisan adtuk savas oldatként, a következő eredmények állapíthatók meg. A dipiridamol akkor is, ha a szervezetbe oldott formában juttatjuk, nem teljesen, hanem csak körülbelül 60—70%-ban szívódik fel. Erre a felszívódási arányra egyrészt mindkét beadási mód esetén a vizeletkiválasztás összehasonlításából, másrészt clearance-számításokból is következtethetünk. A 2 039 737 számú nyilvánosságrahozott nagybritanniai szabadalmi bejelentés 8. példájában 0,5 kg dipiridamolból és 0,25 kg fumársavból álló granulátumot, valamint előállítását ismertetik. Ebben a készítményben 1 mól dipiridamolra 4 egyenérték fumársav van. A példát reprodukálva olyan dipiridamol granulátumot kaptunk, amelynek pH-tól független oldhatósága messzemenően nem volt kielégítő, habár a fumársav feleslegben, 1 mól dipiridamolra négy egyenérték mennyiségben volt jelen. Az említett bejelentés 2. ábrája azt is mutatja, hogy egy óra múlva a hatóanyagnak csak 10%-a szabadult fel és csak hat óra múlva szabadult fel körülbelül 100%-a. Ebből és az ott leírt előállítási módból az állapítható meg, hogy a dipiridamol késleltetett formájáról van szó. A találmány szerinti készítmények az ismert készítménytől abban különböznek, hogy körülbelül 0,5—2 órával a bevétel után jól reprodukálható vérszintet idéznek elő a lehetséges legnagyobb biológiai felhasználtság mellett. A találmány szerinti készítmények az ismert készítményhez képest azzal tűnnek ki, hogy a dipiridamol vagy savaddíciós sója bensőséges keverékét tartalmazzák valamilyen fiziológiailag elfogadható, savas kémhatású anyaggal, és 1 mól dipiridamolra vonatkoztatva a savas anyag legalább 5 egyenérték mennyiségben van jelen. Nem volt várható, hogy a sav további feleslege azonnal a dipiridamol biológiai felhasználhatóságának szignifikáns növekedését idézi elő. Vizsgáltuk a dipiridamol oldhatóságát, illetve oldódási sebességét a hozzáadott sav mennyiségének (adagonként) függvényében; a következő két táblázatban ezt a függvényt mutatjuk be dipiridamol filmtablettákon tablettánként különböző mennyiségű borkősav, illetve fumársav adalék példáján. A tablettákat in vitro az USP XX paddlemódszer szerint vizsgáltuk 500 ml 6 pH-értékű hígított Mcllvain-pufferban 100/percnél. In vitro felszabadulási sebesség dipiridamol filmtablettákból különböző fumársav adalékkal 6 pH- értékű hígított pufferoldatban (75 mg dipiridamol/tabletta) Perc Felszabadult dipiridamol (%) hozzáadva tablettánként 0 mg 30 mg 60 mg fumár savat 120 mg 180 mg 5 7 17 37 53 66 10 7 27 60 77 85 186078 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
