186078. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dipiridamolt tartalmazó perorális gyógyszerkészítmények előállítására
1 186078 2 In vitro felszabadulási sebesség dipiridamol filmtablettákból különböző borkősav adalékkal 6 pH- értékű hígított pufferoldatban (75 mg dipiridamol/tabletta) Perc Felszabadult dipiridamol (%) hozzáadva tablettánként 0 mg 10 mg 20 mg 30 mg 40 mg 80 mg borkősavat 10 7 13 21 35 33 39 30 7 13 21 40 50 68 Nem volt előre látható, hogy a dipiridamol, ha csak viszonylag kis abszolút mennyiségben van jelen és teljesen oldott, erősen túltelített oldatokat — amelyek a valódi oldhatóság 20-szoros koncentrációjáig terjednek — alkot, és ez a viselkedés különösen akkor jelentkezik, ha több mint 5 egyenérték savas kémhatású anyag van jelen 1 mól dipiridamolra vonatkoztatva. A találmány szerinti új készítményekkel végzett in vivo kísérletek azt mutatják (1. és 2. ábra), hogy savas oldatokhoz viszonyítva a találmány szerinti készítmények beadása esetén körülbelül 150°7o-os biológiai felhasználhatóság érhető el. A találmány szerinti készítmények további előnye, hogy a pH-tól független oldhatóság következtében a felszabadulás módozata és ezzel a vérszint is szabályozható anélkül, hogy a biológiai felhasználhatóság károsodna. A relatív biológiai felhasználhatóság növekedésének rendkívül meglepő felismerése — az oldathoz képest körülbelül 150% — esetleg azon alapulhat, hogy túltelített, nagyobb koncentrációjú hatóanyag oldatok képződnek. A dipiridamolnak oldott formában való bevétele esetén nem kizárt, hogy a hatóanyag egy része a felső bélszakaszban már kiválik az oldatból, mielőtt teljesen felszívódna, és ez a jelenség — úgy tűnik — túltelített oldatoknál meglepő módon nem lép fel. Szem előtt kell tartani, hogy a savas gyomorból a bélbe való átjutásnál a dipiridamol oldhatósága sokkal több, mint ezres faktorral csökken és például 7 pH- értéken csak körülbelül 1 mg/liter. Körülbelül 4,0 pH-értéktől a dipiridamol oldhatósága már olyan csekély, hogy gyakorlatilag vérszintje nem alakul ki. Mivel a dipiridamol reverzibilisen ható anyag, azaz gyógyászati hatékonysága csak akkor jelentkezik, ha megfelelő magas vérszintet tartunk fent, a találmány szerinti készítménnyel a gyógyászati hatás további javulása érhető el. A találmány szerinti új galenikus készítmények a szokásos készítményekhez képest összegezve a következő előnyöket mutatják. 1. Nagyobb biológiai felhasználhatóság. 2. Nagyobb gyógyászati biztonság, amit azzal érünk el, hogy egyrészt az ismert formákra jellemző inter- és intraindividuális ingadozásokat csökkentjük, másrészt teljesen hatástalan vérszintértékek nem jelentkeznek (például olyan betegek' nél, akiknél rendszerint a dipiridamol nem szívódik fel; 3. ábra). 3. A felszabadulás szabályozásával a gyógyászati hatás javítható és nagyobb adagoknál a mellékhatások elkerülhetők (2. ábra). 4. Esetenként a fokozott biológiai felhasználhatóság lehetővé teszi az adag csökkentését (a 4. ábra azt mutatja, hogy az adagnak 50 mg-ra való csökkentése még biológiailag egyenértékű formát eredményez). Kitűnt, hogy a dipiridamolnak a relatív biológiai felhasználhatóság jelentős növekedése számos perorális beadáshoz alkalmas gyógyszer formával megvalósítható. A magas vérszint szempontjából jelentős a savas segédanyag megválasztása és megfelelő viszonya a dipiridamolhoz. Mélyreható vizsgálatok azt mutatták, hogy legalább 5 egyenérték savas segédanyag szükséges 1 mól dipiridamolhoz, hogy a dipiridamol biológiai felhasználhatóságának jelentős javulását érjük el. ' A savas segédanyag mennyiségének a dipiridamolhoz viszonyítva nincs felső korlátja; csak az határolja be, hogy túl nagy mennyiség esetén a dipiridamol jól lenyelhető perorális formája már nem valósítható meg. Előnyös 1 mól dipiridamolra vonatkoztatva 10—30 egyenérték savas segédanyag. A dipiridamol — mint már említettük — savaddíciós sója alakjában is alkalmazható. A dipiridamol savaddíciós sóiként szervetlen vagy szerves savakkal alkotott fiziológiailag elviselhető addíciós sói jöhetnek számításba. Alkalmas sav például a sósav, borkősav vagy citromsav. Savas segédanyagként számos gyógyászatilag elfogadható élvezhető szerves sav, valamint szervetlen és szerves sók, például citromsav, borkősav, almasav, aszkorbinsav, fumársav, borostyánkősav, adipinsav stb. az említett savak monokálium- és nátriumsói, így monokálium-citrát és monokálium-tartarát, de nátriumhidrogén-szulfát, betain-hidroklorid stb. is használható. Esetenként anhidridek, amelyek víz jelenlétében savvá hidrolizálnak, is alkalmazhatók a dipiridamol oldhatóságának fokozására, így borostyánkősav-anhidrid, glutársav-anhidrid vagy D- glukuronsav-gamma-lakton. Előnyösek azok a készítmények, amelyek fumársavat tartalmaznak. Ezek a készítmények tárolás alatti állandóságukkal tűnnek ki. Az az egyszerű mód, amellyel az optimális, perorális szilárd dipiridamol gyógyszerkészítmények megvalósíthatók, nem volt előre látható és a szakember számára kétségtelenül meglepő. A találmány értelmében például az előnyős dipiridamol készítményeket úgy állítjuk elő, hogy dipiridamolt vagy savaddíciós sóját és fumár savat kötőszerrel vagy enélkül egyszerű módon összekeverünk, majd tablettapréseken vagy forgópréseken összepréseljük. Az összepréselt testeket ezután száraz granuláló berendezésen kemény zselatin kapszulákba való töltéshez ismét feltörjük. Az optimális vérszint elérése szempontjából döntő szerepe van a savas segédanyag mennyiségének, a savas segédanyag jellegének és a száraz granulátum szemcseméret megoszlásának. A dipiridamol vagy savaddíciós sója a savas segédanyagokkal szemcsézhető is, és a 0,1—2,0 mm (előnyösen 0,5—1,0 mm) átmérőjű szemcséket elkülönítjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. A dipiridamol granulátomok és a szemcsék végül olyan lakkal is bevonhatók, amely lehetővé teszi a gyomor- és bélrendszerben a hatóanyag legalább 90%-ának 2 óra alatt való egyenletes felszabadulását. A hatóanyag a savas segédanyaggal, valamint további, közvetlenül tablettázható segédanyagok-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
