186067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] pirido [3,2-b] [1,4] diazepin-10onok előállítására
1 186067 2 neáris regressziós analízis szerint (Statistische Methoden, 4. Aufl. pp. 148—162, Birkhäuser Basel 1964) az ED5o értéket, mint azt az adagot határoztuk meg, amely a fájdalom-küszöb értékének 50%kal történő emelkedését idézte elő. 2. Hatás egereknél hő okozta fájdalom esetén A Chen-és Beckman-féle módszer (Science 113, 631 (1951) egyik változatát alkalmaztuk. A forró lap felületi hőmérséklete 52 °C volt. A hím egerek a vizsgált anyagot 1%-os metilcellulózban eldörzsölve gyomorszonda segítégével kapták meg. A vizsgált anyagok különböző adagjai előidézett védekezési idő kezdetének a meghosszabbodásából (reakcióidő) a Linder-féle (lásd: fent) regressziós analízis szerint az EDioo értéket, mint azt az adagot számítottuk ki, amely a kezelés előtti primer reakcióidő megkétszereződéséhez vezetett. 3. Akut toxicitás egerek esetén A kétféle nemű egerek (1:1) a vizsgálati anyagokat 1%-os metilcellulózban eldörzsölve (0,2 ml/10 g) gyomorszonda segítségével kapták meg. Az állatok százalékos összetételéből — amelyek a különböző adagoktól 14 nap alatt elpusztultak —, amennyire ez lehetséges volt, Litchfield és Wilcoxon szerint (J. Pharmacol, exp. Ther. 96, 99 [1949] számítottuk ki az LD5o értékét. Eredmények A vizsgálatoknál megállapított tényeket a következő táblázatokban foglaltuk össze. A vizsgált vegyületek egér és patkány esetén a nem toxikus adag-tartományban nagyon jó fájdalomcsillapító hatást mutatnak. 1. táblázat Patkánynál előidézett gyulladásos fájdalom elleni Randall-Selitto kísérleti előírások szerint 90 perccel a szájon át történő adagolás esetén: Anyag EDso [mg/kg] A 26 B 11 C 28 D 7,4 E 5,9 F 139 2. táblázat Egérnél előidézett hő okozta fájdalom elleni hatás (hot-plate technika) 30—120 perccel a szájon át történő adagolás esetén: Anyag ED]oo[mg/kg] A 15 B 30 C 28 F 87 3. táblázat Akut toxicitás (mérgező hatás) egerek esetén szájon át történő adagolás esetén: Anyag LDjofmg/kg] A 152 B 175 C 171 D 225 E 202 F 1000* * 1000 mg/kg adag esetén 1—8 állat pusztult el. Farmakológiai tulajdonságaik alapján a találmány tárgyát képező vegyületek alkalmasak fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatású gyógyszerek előállítására. Továbbá az új vegyületek, adott esetben más hatásos anyagokkal, mint N-butil-skopolaminium-bromiddal, kodein-foszfáttal, amobarbitállal, acetil-szalicilsavval és/vagy koffeinnel kombinációban, a szokásos galenikus készítési formákban, mint tablettákba, drazsékba vagy végbélkúpokba dolgozhatók be. A gyógyszeregységek adagja mintegy 10—200 mg, előnyösen 50—100 mg és a napi adag 30—600 mg, előnyösen 150—300 mg hatóanyag. A találmány szerinti eljárást részleteiben — az oltalmi kör korlátozása nélkül — szemléltetik a következő példák. A kiindulási anyagok előállítása A) példa N-(2-Klór-3-piridinil)-l,3-dimetil-4-nitro-lH--pirazol-5-karboxamid a) 1,85 g (0,01 mól) l,3-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsavnak 2 ml hexametil-foszfor-triamiddal készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten 0,72 ml tionil-kloridot csepegtetünk és 20 percig 60 °C-on keverjük. A keletkezett oldathoz 1,28 g (0,01 mól) 2-klór-3-amino-piridinnek 2 ml hexametil-foszfor-triamiddal készült oldatát csepegtetjük. 45 percig 70 °C-on melegítjük és azután jégre öntjük. A kivált fehér kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük és szűrjük. Szárítás után 2,3 g (78%) savamidot nyerünk. Olvadáspont: 183—185 °C. b) Az előbbi anyagot a következő módon is előállíthatjuk. 1,85 g (0,01 mól) l,3-dimetil-4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsavnak 1,28 g (0,01 mól) 2- -klór-3-amino-piridinnek és 1,7 ml (0,01 mól) trietil-aminnak 25 ml toluollal készült oldatához forralás közben 60 perc alatt 0,52 ml foszfor-oxi-kloridnak 5 ml toluollal készült oldatát csepegtetjük. 90 percig 100 °C-on keverjük, lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá. A kristályos csapadékot leszívatjuk, híg nátrium-hidrogén-karbonát oldattal keverjük, szűrjük és vízzel mossuk. 1,8 g (68%) savamidot nyerünk. Olvadáspont 183—185 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
