186067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,4,9,10-tetrahidro-pirazolo [4,3-e] pirido [3,2-b] [1,4] diazepin-10onok előállítására
IÖÖ Ut)/ A találmány tárgya eljárás új 1,4,9,10-tetra-hidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10- on-származékok, valamint ezeket tartalmazó fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Az új vegyületeket az I általános képlettel mutatjuk be; ebben a képletben Rí hidrogénatomot vagy 1—6 szénatomos alkilcsoportot, R.2 1—3 szénatomos alkilcsoportot, Rá hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot és R hidrogénatomot vagy I—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Előnyben részesülnek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rí hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil- vagy izobutilcsoportot, R; m etilcsoportot, R} hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületeket a következő módon állítjuk elő: Egy II általános képletű N-(2-halogén-3-piridinil)-4-amino-1 H-pirazol-5-karboxamidból halogén-hidrogén lehasításával bekövetkező gyűrűzárással — a képletben Rj, R2, Rí, R a fent definiált, és Hal egy halogénatomot, így klórt, brómot vagy jódot, előnyösen klóratomot jelent —. A gyűrűzárás szerves oldószerben 80 °C és 200 °C között, előnyösen 100 és 150 °C között megy végbe. Oldószerként különösen a magasabb forráspontú oldószerek — mint szulfolán (tetrahidro-tiofén-1,1-dioxid) vagy 1,2,4-triklór-benzoI — alkalmasak. Katalitikus mennyiségű ásványi savak jelenléte — mint kénsav, sósav vagy foszforsav — a gyűrűzárási reakció számára előnyös. Ha a találmány szerinti olyan I általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben Rí mint a bevezetőben definiált és Rí hidrogénatomot jelent — úgy ezt alkilezéssel az I általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk át — amelyben Rí, mint a bevezetőben definiált és Ri 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent; vagy ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rí hidrogén-atomot jelent és Rí jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, ezt alkilezéssel olyan 1 általános képletű vegyületté alakíthatjuk, amelynek képletében Rt 1—4 szénatomos alkilcsoport; vagy az olyan I általános képletű vegyületet, amelyben Rí és R mindegyike hidrogénatomot jelent — alkilezéssel olyan I általános képletű megfelelő vegyületté alakítjuk át — amelyben Ri 1—6 szénatomos alkilcsoportot és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. Az alkilezést például dialkil-szulfáttal vagy alkil-halogeniddel, előnyösen alkil-jodiddal, nátrium - -amid vagy nátrium-hidrid jelenlétében alkalmas oldószerben valósítjuk meg. A II általános képletű kiindulási vegyületeket a következő módon nyerjük: Egy III általános képletű 3-amino-2-halogén-piridint — amelyben Rí és Hal a fenti jelentésűek — egy IV általános képletű 4-nitro-lH-pirazol-5-karbonsawal reagáltatunk — amelyben R: és R3 mint a bevezetőben definiált —, átalakí-Z tunk tionil-kloriddal megfelelő oldószerben, így dioxánban vagy hexametil-foszforsav-triamidban 60 és 90 °C között, vagy foszforoxikloriddal és egy szerves bázissal, így trietil-aminnal, alkalmas oldószerben, így toluolban vagy dioxánban, 80— 130 °C hőmérsékleten. Az eközben nyert V általános képletű N-(2-halogén-3-piridiniI)-4-nitro-lH-pirazol-5-karboxamidot ezt követően a II általános képletű kiindulási vegyületté redukáljuk. A nitrocsoportnak aminocsoporttá történő redukciója például azáltal valósul meg, hogy az V általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például dioxánban, metanolban vagy etanolban, a szokásos hidrogénező katalizátor jelenlétében, előnyösen Raney-nikkel jelenlétében, 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten 105—2 ■ 107 Pa közötti hidrogén gáz nyomás mellett hidrogénezzük. Az I általános képletű vegyületek nagyon jó farmakológiái hatással, különösen jó fájdalomcsillapító, gyulladásgátló és lázcsillapító hatással rendelkeznek; néhány vegyület ezen túlmenően pozitív inotróp, vizelethajtó és/vagy görcsoldó, nyugtató, izomlazító és szorongáscsökkentő hatást mutat. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek — amelyben Rí—R3 mint a bevezetőben definiált és R hidrogénatomot jelent — értékes közbenső termékek, például a bemutatott I általános képletű vegyületek előállítására — amelyben Ri 1—6 szénatomos alkilcsoport és/vagy R szénatomos alkilcsoport. Példaként a következő vegyületek hatását patkányok esetén gyulladásos fájdalom, egerek esetén hőokozta fájdalom csillapítására és egerekre gyakorolt akut mérgező hatását vizsgáltuk meg. A = 1,3-Dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on B = l,4,9,10-Tetrahidro-l,3,9-trimetil-pirazolo [4,3-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10-on C = l,3-Dimetil-9-etil-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on D = l,4,9,10-Tetrahidro-I,3,4,9-tetrametil-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l,4]diazepin-10-on E — 9-Etil-l,4,9,10-tetrahidro-l,3,4-trimetil-pirazolo[3,2-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10-on F = 9-(n-Butil)-l,3-dimetiI-l,4,9,10-tetrahidro-pirazolo[4,3-e]pirido[3,2-b][l ,4]diazepin-10-on Vizsgálatok 1. Hatás patkányoknál előidézett gyulladás okozta fájdalom esetén A vizsgálatot a Randall-Sellitto kísérleti előírások szerint (Arch. int. Pharmacodyn. 111 409 (1957) 100—130 g súlyú hímpatkányokon végeztük el. A gyulladásos fájdalmat 1,12 g száraz élesztő 18,9 ml 5,5%-os glükóz oldattal készült szuszpenziójának 0,1 ml-vel idéztük elő, amit a hátsó láb talpbőre alá injekcióként adtunk be. A vizsgált anyagot 1%-os metilcellulózzal összedörzsölve, 90 perccel a gyulladást előidéző szer beadása után, azaz 90 perccel a fájdalom-küszöbérték meghatározása előtt gyomorszonda segítségével adtuk be. A vizsgált anyagok különböző adagjai esetén észlelt fájdalom-küszöbértékekből a Linder-féle li5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
