186058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-ciano-1-omega-difaeanil-azaalkán származékok előállítására
186058 tálában szükségtelen. Ugyanez érvényes az e) reakcióra. Mindkét esetben alkalmas Z szubszituensként a halogénatom, előnyösen klór- és brómatom. Az f) alkiíezés diaíkii-szulfátokkal vagy alkil-halogenidekkel savmegkötő szer jelenlétében — mint trietil-amin vagy kálium-karbonát — megy végbe. Célszerűen oldószerben dolgozunk — így toluolban- vagy dipoláris aprotikus oldószerben — így dimetil-formamidban. A metilezés megvalósítható a Leuckart-Wallach módszer szerint is, formaldehid-hangyasav elegyével. A g) és h) eljárásoknál a két, a IX és a XII általános képletű, illetve a XIII és VII általános képletű reakciópartnert reduktív feltételek mellett kondenzációs reakcióba visszük. Oldószerként alifás és aromás szénhidrogének, halogénezett szénhidrogének, éter, alkoholok vagy kevés szénatomos zsírsavak alkalmasak. A reakcióhőmérséklet 0 és 150 °C között van, előnyösen 20—70 °C. Redukálószerként számításba jönnek: hidrogén katalizátor jelenlétében például platina (IV)-oxid, palládiumszén, nikkel- vagy kobalt-katalizátorok, naszcens hidrogén, amelyet fémből és savból nyerünk, komplex fémhidridek (például nátrium-tetrahidro-borát) vagy hidrid-donorok (például hangyasav). Ha a redukciót katalizátor jelenlétében hajtjuk végre, úgy előnyösen légköri nyomáson dolgozunk. Az a)—h) reakciókat a 11 54810, 1158083, 2059923 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásokban, a 22 63 527 számú német szövetségi köztársasági közzétételi iratban, a 26 31 222 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban és a 3034221 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban írták le. Az eddig le nem írt IV, VII, IX, X, XI és XIII általános képletű kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő. A VI általános képletű fenil-acetonitrileknek a III általános képletű 1-fenil-omega-halogén-azaalkánokkal nátrium-amid jelenlétében toluolban végbemenő reakciójával nyerjük a IV általános képletű vegyületeket. A VII általános képletű vegyületeket a II általános képletű 1-ciano-l-fenil-alkánoknak klór-propanollal végbemenő reakciójával és az így kapott alkoholoknak ezt követő, például tionil-kloriddal történő reakciójával állíthatjuk elő. A IX általános képletű vegyületeket a VII általános képletű fenil-acetonitril-származékoknak alkilamidokkal végbemenő reakciójával nyerjük. A X általános képletű anyagokat előállíthatjuk úgy, hogy például a VI általános képletű,fenil-acetonitrilt fenil-ecetsavvá alakítjuk hidrolízissel, ez utóbbit a megfelelő alkohollá redukáljuk és ezt például tionil-kloriddal klórozzuk. A II általános képletű l-ciano-l-fenil-alkánoknak omega-halogén-aldehid-dietil-acetátokkal nátrium-amid jelenlétében toluolban végbemenő reakciójával és azután az így kapott reakcióterméknek a savas kezelésével nyerjük a XIII általános képletű vegyületet. Az I általános képletű omega-ciano-l,omega-difenil-azaalkán-származékok — amelyek hidroxilcsoportokkal szubsztituáltak — a megfelelő alkoxiszármazékokból nyerhetők olyan módon, hogy ezeket éterhasíiásnak vetjük alá, amelyet koncentrált hidrogén-brorniddal, tri-fluor-ecetsavval, bórtrihalogenidekkel (-kloriddal vagy bromiddal) vagy aíkáiifém-merkaptidokkal aprotikus oldószerekben hajthatunk végre. Az új vegyületek alkalmasak a szív- és érrendszeri súlyos funkciós megbetegedések, úgy mint a szívizom-bántalmak és szívtáji fájdalmak kezelésére. Szívvédő hatásúak oxigénhiányos, illetve vérellátási zavarok okozta szívmegbetegedéseknél és nem koszorúér eredetű szívizom-sérüléseknél, valamint tachikardiánál és ritmuszavaroknál. Antihipertenzív és antiaggregációs hatásuk alapján alkalmazhatók magas vérnyomás és keringési zavarok kezelésére is. Elernyesztik a simaizomzatot és azért például a véredények a légutak, a húgyutak és a gyomor-bél traktus görcseinek oldására, valamint tokolízis esetén alkalmazhatók. Továbbá gátolják a szekréciós (kiválasztási) folyamatokat, amelyek például a gyomorfekély képződésénél (gyomorsav felszabadulás) szerepet játszanak, valamint az allergiás reakciókat. Az új vegyületek jó orális hatásukkal és hosszantartó hatásukkal tűnnek ki. \ farmakológiai hatás bizonyítására a következő módszereket alkalmaztuk: 1. Magas vérnyomást csökkentő hatás \z anyagokat spontán magas vérnyomású Okatomo hím patkányoknál (SHR) (%Ö0—400 g súlyú) szájon át alkalmaztuk. A szisztolés vérnyomást előtte és 2, 6, 24 és — adott esetben — 30 órával az alkalmazás után patkányfarkon vértelenül mértük piezokristály felvételek segítségével. Mint ED 20%-ot — a kezeletlen kontroll állatok értékének a figyelembe vételével — határoztuk meg a dózist, amely a szisztolés nyomást 20%-kal csökkentette. Referensanyagként a Verapamil szolgált. 2. Antiaritmiás hatás Az antiaritmiás hatásosság meghatározására a patkányoknál (törzs: Sprague-Dawley, súly: 200— 250 g) az anyagokat szájon át alkalmaztuk. Öt órával később az állatokat tiobarbiturál-nátriummal (100 mg/kg i. p.) narkotizáltuk. Aritmogén anyagként az akonitin szolgált, amelyet 6 órával az anyag alkalmazása után intravénásán infundálhattunk. (Az adagolási sebesség: 0,005 mg/kg perc.) A kezeletlen állatoknál 2,74±0,07 perc után az EKG-ban aritmia lépett fel, amelynek megjelenése az aritmiagátló anyag dózisától függően késleltethető. Meghatároztuk a vizsgálati anyagok mindig 46,4 mg/kg dózis növelése által kiváltott akonitin infúziós időtartam relatív meghosszabbodását (J %). 3. Szívvédő hatás oxigénhiány okozta szívanyagcsere zavarok ellen A narkotizált patkányoknál (törzs: Wistar, súly: 250—350 g, narkózis: tiobutabarbiturál 100 mg/kg i. p.) oxigénhiányos keverék (2% oxigéngáz) standardizált belélegeztetésével a szívizom energiagazdag foszfátokban való drasztikus elszegényedését idéztük elő. A kreatin-foszfát meghatározását a befagyasztásos megállapítás technikájának alkalmazásával (cseppfolyós nitrogéngáz) a 3
