186058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-ciano-1-omega-difaeanil-azaalkán származékok előállítására
186058 A találmány tárgya eljárás új omega-ciano-1, omega-difenil-aza-alkán-származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 7-ciano-l,7-difenil-3-aza-alkán-származékoknak egy sorozata már ismert (11 54 810 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás). E vegyületek közül eddig a leghatásosabbak a Verapamil (1,7-bisz) 3,4-dimetoxi-fenil(-3-metilaza-7- ciano-8-metil-nonán) és a Gallopamil (1-) 3,4-dimetoxi-feniI)-3-metilaza-7-ciano-7-(3,4,5-trimetoxi-fenil-8-metil-nonán) bizonyult. Új vegyületeket dolgoztunk ki, amelyek a Verapamil és a Gallopamil hatását felülmúlják. A találmány az I általános képletű omega-ciano- 1, omega-difenil-azaalkán-származékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítására vonatkozik; ebben a képletben R,, R2, R3, R,, R7, Rg egymásól függetlenül hidrogénatomokat, halogénatomokat, hidroxilcsoportokat, trifluormetil-csoportokat, 1—4 szénatomos alkilcsoportokat, nitrocsoportokat, 1—4 szénatomos alkoxicsoportokat vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoportokat jelentenek, miközben mindig a két szomszédos csoport együtt metilén-dioxi-, etilén-dioxi- vagy 1—3-dioxatetrametilén-csoportokat is alkothat; R) egyenes vagy elágazó szénláncú telitett vagy telítetlen 9—20 szénatomos alkilcsoport; Rj hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és m és n értéke egymástól függetlenül 2, 3 vagy 4. Mint fiziológiailag elviselhető savak jönnek szóba például a sósav, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a maleinsav, a borkősav, a tejsav, az amidoszulfonsav és az oxálsav. Rí, R2, és Rj, valamint R, R7 és Rg előnyösen hidrogénatomokat vagy alkoxicsoportokat, különösen metoxicsoportokat jelentenek; R előnyösen 9—14 szénatomos egyenesláncú alkilcsoport, különösen 11—13 szénatomszámú és R5 előnyösen metilcsoportot jelent. Az új vegyületek asszimmetriás szénatommal rendelkeznek. Ezért antipódjaik is előállíthatok (2059923 és 2059985 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírások). Az új vegyületeket a következő módszerekkel állítjuk elő. a) Egy II általános képletű fenil-acetonitrilt — ebben a képletben R1-R4 a fent megadott jelentésű — egy III általános képletű 1-fenil-azaalkánnal — ebben a képletben R5-R, m és n a fent megadott jelentésű és X egy kilépő csoport — reagáltatunk; vagy b) egy IV általános képletű omega-ciano-1 ,omega-difenil-azaalkán-származékokat — ebben a képletben Ri-Rg, m és n a fent magadott jelentésű — egy V általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Rt a fent megadott jelentésű és Y egy kilépő csoport — viszünk reakcióba; vagy c) egy VI általános képletű fenil-acetonitrilt — ebben a képletben R1-R3 a fent megadott jelentésű — egy III általános képletű 1-fenil-azaalkánnal és egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk; vagy d) egy VII általános képletű fenil-acetonitrilt — ebben a képletben Ri-R és m a fent megadott jelentésű és Z egy kilépő csoport — egy VIII általános képletű fenil-alkii-aminnal — ebben a képletben Rj-Rj és n a fent megadott jelentésű — viszünk reakcióba; vagy e) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-acetonitrilt — ebben a képletben R,-R5 és m a fent megadott jelentésű — egy általános képlet: fenil-alkil-származékkal — ebben a képletben R-R, m és Z a fent megadott jelentésű — reagáltatunk; vagy 0 egy XI általános képletű omega-ciano-1-omega-difenil-azaalkán-származékot — ebben a képletben Rt-R, m és n a fent megadott jelentésű — • 5 alkilezünk; vagy g) egy IX általános képletű omega-amino-alkilfenil-aceto-nitrilt egy XII általános képletű aldehiddel — ebben a képletben R-R és n a fentivel-, azonos jelentésű — redukáló feltételek mellett reagáltatunk; vagy h) egy XIII általános képletű aldehidet — ebben a képletben RrR és m a fenti jelentésű — egy általános képletű fenil-alkil-aminnal redukáló feltételek mellett reagáltatunk és az így kapott vegyületeket kívánt esetben és abban az esetben, ha egy vagy több csoport R,, R2, R3, R, R7 vagy Rs alkoxicsoport, éterhasításnak vetjük alá és/vagy az így kapott vegyületet adott esetben fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sójává alakítjuk át. Az a) reakció például végrehajtható úgy, hogy a II általános képletű CH-savas acetonitrilt ismert oldószerben bázissal fémsóvá alakítjuk és ezt követően a II általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Adott esetben úgy is eljárhatunk, hogy a bázist a II általános képletű vegyület oldatához adjuk hozzá. Bázisként szóba jönnek: alkálifém-hidridek, -hidroxidok, alkoholátok, -amidok, és szerves fémvegyületek. Előnyösen alkalmazzuk a nátriumamid port és szuszpenziót, kálium-hidroxid port, butil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot. A reakcióhoz alkalmas oldószerek aromás és alifás szénhidrogének, továbbá magasabb forráspontú alifás éterek és dipoláris aprotikus oldószerek is adhatók. Előnyösen toluollal dolgozunk. Az a) reakciót fázistranszfer katalizátor jelenlétében is megvalósíthatjuk. Katalizátorként kvaterner ammmónium- és foszfóniumsókat vagy koronaétereket alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet az alkalmazott bázistól függ, például butil-litiummal 0 és 100 °C között és nátrium-amid alkalmazása esetén előnyösen 50—150 °C hőmérsékleten dolgozunk. A IV általános képletű vegyületek átalakítása a találmány tárgyát képező vegyületeké (b) eljárás (az a) eljáráshoz hasonló módon megy végbe. A IV általános képletű reakciópartnerként például a következők jönnek szóba: alkán-származékok, kilépő csoporttal, mint a halogenidek, a kénsavészter, a tozilát, a meziilát, vagy a triflát. A c) eljárásnál a III, V és VI általános képletű vegyületeknek az adagolási sorrendjét tetszés szerint választhatjuk meg és eltekinthetünk a közbenső termék izolálásától. A d) reakció, a reakciópartnereknek előnyösen 120—180 °C-on történő egyszerű hevítésével megy végbe. Oldószerben is lezajlik, de alkalmazása ál-2
