186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására
1 2 186.042 latin kapszulák (gyöngy-formájú zárt kapszulák) vagy hasonló zárt kapszulák előállítása céljából úgy járunk el, hogy a hatóanyagot növényi olajjal keverjük össze. Kemény zselatin kapszulákban elhelyezhetők az aktiv anyag granulátumai szilárd, porszerű hordozókkal, például tejcukorral, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, gabonakeményítővcl vagy amilopektinnel), cellulóz-szárma/.ékokkal vagy zselatinnal összekeverve. A rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységek kúpok formájában készíthetők, amelyek a hatóanyagot semleges zsír-alapú keverékben, továbbá zselatin vcgbci-kapszulák formájában, amelyek a hatóanyagot növényi olajjal vagy paraffin olajjal készített keverékben tartalmazzák. Szájon át történő alkalmazásra szolgáló folyékony készítmények, szirupok vagy szuszpenziók formájában készíthetők, például oly módon, hogy a találmány szerinti hatóanyagból 0,2—20 sűlyszázalékos oldatot készítünk, amely oldat fennmaradó részét cukor, valamint etanol, víz, glicerin és propilénglikol elegye képezi. Adott esetben ezen folyékony készítmények színezőszereket, illatosító szereket, szacharint és sűrítőszerként karboxi-nretil-cellulózt tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazásra (injekció céljára) szolgáló oldatok oly módon készíthetők, hogy a hatóanyag vízoldható sójának vizes oldatát állítjuk elő, előnyösen 0,5-10 súlyszázalékos töménységben. Ezen oldatok ugyancsak tartalmazhatnak stabilizálószereket és/vagy pufferelegyeket, és célszerűen különböző adagolási egységeket tartalmazó ampullákban szerelhetők ki. A találmány szerinti vegyületek perorális napi adagja 100 500 mg, előnyösen 200—300 mg. A találmány szerinti vegyületek az alábbi módszerek valamelyikével állíthatók elő. a) Az I általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy II általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R', R , A és Árjelentése a fentebb megadottakkal megegyező, és-CO-Z jelentése olyan reakcíóképes csoport, amely alkalmas arra, hoy aminocsoportokkal amidszerkezet kialakítása közben reagáljon — III általános képletű vegyületekkel — ahol Kijelentése a korábban megadottakkal megegyező — vagy ezek reakcióképes származékaival reagáltatunk. A reakciót alkalmas oldószerekben, például dietil-éterben, acetonban, metil-etil-ketonban, kloroformban vagy toluolban hajtjuk végre 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten. A képződő amin-hidroklorid-só egyszerűen elkülöníthető, például szűréssel. Kívánt esetben a képződött sót vízben oldjuk és szabad Bázissá alakítjuk, ismert módszerekkel, például nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával. A -CO-Z acilező csoportban Z jelentése halogénatom, például klór- vagy brómatom, hidroxilcsoport vagy szerves gyök. A szerves gyök kifejezés mindazon csoportokat magában foglalja, amelyek reakcióképes savszármazékok képzésére alkalmasak. Ezek lehetnek: karbonsav-észterek, például mctil-, etil-, propil-, buli!-, izobutil- és pentilészterek vagy hasonló jellegű reakcióképes észterek, például cián-metil- vagy metoxi-metilészter, N-hidroxi-ímido-észter, továbbá helyettesített vagy helyettesítetlen aromás észterek, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 savbidrazidok, savazidok, szimmetrikus anhidridek, vegyes anhidridek, például rövidszénláncú alkánkarbonsavkloridokkal képzett vegyes anhidridek, azolidok. például triazolid, tetrazolid vagy imidazolid vagy acil-izocianátok. A találmány szerint a III általános képletű aminok reakcióképes származékaiként az alábbi vegyületek alkaimazhatók: az amin reakció termékei foszfor-pentakloriddal, foszforil-kloriddal, dialkil-, diaril- vagy o-fenilén-klór-foszfitokkal vagy alkil- vagy aril-diklór-fosxfitokkal, továbbá az aminból képezett izotiocianát. Az említett reakcióképes származékok mind in situ, mind előzetes elválasztás után reagáltathatók a savval. Igyancsak reagáltathatók egymással a szabad sav és a szabad amin is, kondenzáló ágens, például szili cium-tetraklorid, foszfor-pentaklorid vagy_ karbodiimidi'k, így diciklohexíl-karbodiimid, N,N -karbonil-diimidazol, NjM-tionil-diimidazoI vagy dietil-diazo-dikarboxilát jelenlétében. b) Az la általános képletű vegyületeket - e képletekben ~ .. R , R~ és R’’ jelentése a korábban megadottak meg-gyző, Ar” és/vagy A jelentése hidrogénatom, Hletve adott esetben egyikük jelentése I -4 szénatomos alkilcsoport — a IX általános képletű vegyületek — amelyek képletében R , R ésR jelentése a fentiekkel megegyző, és A^’ és A^’jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — protonos savakkal vagy Lewis-savakkal történő dezalkilezése útján állítjuk elő. Alkalmas protonos savak például a hidrogénbromid és a hidrogénjodid. Lewis-savként például bór-tribromid, bór-triklorid, bór-trifluorid, alumínium-triklorid és alumínium-tribromid alkalmazható. S/.elektív dezalkilezés útján a IX általános képletű vegyiletek A1, és k1' csoportjainak egyike (A1, és Árjelentése alkilcsoport) hidrogénatomra cserélhető. Szelektív dezalkilezés céljára ekvivalens mennyiségű dez.a’kilezőszert alkalmazunk. A IX,általános képletű vegyietekben mind A‘% mind A^’ csoport (A5, és Árjelentése alkilcsoport) egy reakciólépésben hidrogénatomokra cserélhető. Ebbe l a célból a dezalkilezőszert feleslegben alkalmazzuk. A reakciót 0—20 °C közötti hőmérsékleten, halogénezett rövidszénláncú alifás szénhiiogénekben, például metilén-kloridban vagy kloroformban hajtjuk végre. Hidrogénhalogenidek alkalmazása esetén oldószerként előnyösen ecetsavat használunk, és a reakciót magasabb hőmérsékleten végezzük. c) Az Ib általános képletű vegyületek előállítását - amelyek képletében R , A1 és kL jelentése a korábban megadottak azonos, és R’’ és/vagy R^’ jelentése halogénatom, 1—4 szénatom rs alkilcsoport, illetve adott esetben egyikük jelentése hidrogénatom — a X általános kcplctű vegyietekből végezzük — amelyek képletében R , A1 és A^ jelentése a korábbiakkal azonos — halogénnel vagy halogén-dioxán komplexszel végzett halogénezés vagy alkilhalogeniddel végzett, Lewis-savval katalizált reakció -Friedej-Crafts módszerek - üt-3
