186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására
1 2 186.042 ján. Którozás céljából a kiindulási anyagot megfelelő oldószerben, például kloroformban, vagy nitro-benzolban melegítjük a) klórral, Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy távollétében, bjhipoklórossawal,vagy N-klóramidokkal sav katalizátor jelenlétében. A X általános képletű vegyületek brómozását előnyösen brómma] végezzük Lewis-sav katalizátor jelenlétében vagy távollétében, illetve ecetsavban bázis, például nátrium-acetát jelenlétében. További alkalmas brómozó reagensek: bróm-dioxán komplex, hipobrómsav és N-brőmamidok, különösen N-bróm-szukcinimid. d) Az Id általános képletű vegyületek előállítását — amelyelf képletében R , R“, és R'1 jelentése a korábbiakkal megegyző, és 1 2 A •” és/vagy A jelentése legfeljebb 1—4 szénatomos alkanoil-csoport és adott esetben egyikük 1 —4 szénatomos alkilcsoport — oly módon végezzük, hogy az la általános képletű vegyületeket — amelyek képletében R , R , R , A1” és A^” jelentése a korábbiakkal megegyező - XIV általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk — e képletben R jelentése alkilcsoport és Z jelentése klór- vagy brómatom. Az A1’” és/vagy A'5’” helyén alkanoilcsoporto(ka)t tartalmazó vegyületek előállítását á megfelelő savarthidridekkel vagy alkalmas oldószerben, például benzolban, vagy kloroformban; savkatalizisse] vagy tercier amint alkalmazva oldószerként és/vagy katalizátorként. A XV általános képletű vegyületek — amelyek képletében -R és Rz jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom^ halo^énatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, A1 és Árjelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, alkanoilcsonort, azzal a fenntartással, hogy ha mind A*, mind Aj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor R1 és R^ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamint azzal a további fenntartással, hogy ha R1 /R^ jelentése r hidrogénatom, klór-vagy brómatom, és A*/A^ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, akkor az R1* 2 1 szubsztituens nem azonos R -vei és az A szubsztituens különbözik A -tői - a találmány szerinti vegyületek a) módszer szerint való előállításának értékes közti termékei. A közti termék benzoesavak a XVI általános képletű vegyöletekből állíthatók elő az alábbiak szerint: (a) ha R1 és/vagy R~ jelentése klór- vagy brómatom: klórozással vagy brómozással, például a c) módszernél leírt módon, . (b) ha R és/vagy R^ jelentése fluoratom: fluorozással. -(c) ha R1 és/vagy R^ jelentése rövidszénláncú alkilcsoport: alkil-halogeniddel végzett reakció útján, például a c) módszernél leírt módon. Bármilyen XVI általános képletű szabad sav átalakítható II általános képletű vegyületté, például észterezés útján, vagy savhalogeniddel, savanhidriddel, halogén-hangyasavészlerrel. Különösen előnyös intermedierek a XVII és XVIII képletekkel jellemzett vegyületek. A találmány szerinti eljárást részletesében az alábbi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 példák szemléltetik. 1. példa N-Etil-2-(3-bróm-2,6-dihidroxi-benzamidometil)-pirrolidin 5.0 g (0,0118 mól) N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin és 125 ml metilén-klorid elegyhez 7 ml (0,07 mól) bór-tribromidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 9 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 mólos ammónium-hidroxid oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert le desztilláljuk, a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,3 g. Olvadáspontja 166-8°C. 2. példa N-Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido--metil)-pirrolidin 5.0 g (0,0118 mól) N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin hidroklorid és 125 ml metilén-klorid elegyéhez 1,3 ml (0,0135 mól) bró-tiibromidot adunk. Fehér csapadék válik ki. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután 2 mólos ammóniumhidrojpd oldattal és vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk. Bepárlás után 4,1 g terméket kapunk,amelyet etanolból átkristályosítunk. Kitermelés: 2,0 g (48%). Olvadáspontja 68,8—69,4 °C. 3. példa (-)-N-Etil-2-(3-bróm-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid 10.0 g (0,025 mól) (-)-N-etil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidint 250 ml metilén-klóridban oldunk. Az oldatot 2,6 ml (0,027 mól) bór-tribromidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután 2 n ammónium-hidroxid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és sósavas éter hozzáadása után bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz sósavas étert adunk, a sót leszűrjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Olvadáspontja: zsugorodással 100 °C-on. Kitermelés: 6,6 g. Higtoszkópos anyag. A bázis fajlagos forgatóképessége [ap p = 45,5°. 4. példa (-)-N-Etil-2-(3-klór-2-hidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid 9,1 g (0,025 mól) (-)-N-etil-2-(3-klór-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirroüdint 250 ml metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz 2,6 ml (0,027 mól) bór-tribromidot adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután kétszer 100 ml 2 n ammónium-hidroxiddal, majd 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot híg sósavban oldjuk és éterrel extraháljuk. A vizes fázist ammóniával meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldathoz sósavas étert adunk. A csapadékot szűrjük és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. Olvadáspontja-zsugorodással 100 °C-on. Kitermelés: 7,4 g. [ap q = « -51,4° (2%-os etanolos oldatban, pH 10,3-en). 5. példa N-Etil-2-(3-bróm-6-etoxi-2-hidroxi-benzamido-metil)-pirrolidin 5.0 g (0,0115 mól) N-etil-2-(3-bróm-2,6-dietoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidrokloridot 125 ml 4
