186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására
1 2 186,042 A találmány tárgya eljárás új, farmakológiailag hatásos benzanúd-származékok, valamint savaddiciós sóik továbbá a benzamid-származékokat tartalmazó gyógy szerkészítmények előállítására. A 3 342 826. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő, (A) képletű antipszi chotikus hatású vegyület Sulpride néven a közelmúlt ban került forgalomba. A Sulpride emberen gyenge extrapiramidális mellékhatásokat, a kísérleti állatokon enyhe katalepsziát okoz. A 4 232 037 számú-amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a (B) általános képletű, antipszichotíkus hatású vegyietekkel foglalkozik - ebben a képletben R* jelentése 1—3 szénatomos alkilcsoport, R2 és RJ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom. E vegyietek közi a (C) képletű vegyietet is ismertetik FLA 731 jelzéssel. A 4 232 037. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő vegyietek az itt közöltekhez viszonyítva gyengébb antipszichotikus hatással rendelkeznek. Találmányunk tárgya eljárás az I általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik és optikai izomerjeik előállítására — ebben a képletben R és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsopqrt, RJ jelentése 1—5 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor atommal helyettesített benzilcsoport'l 2 A és A jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomos, alkarjoilcsoport, azzal a fenntartással, hogy ha A1 és A2 azonos 1-4 szénatomos alkilcsaportot jjplent és RJ jelentése etilcsoport, akkor R1 vagy R2 vagy mindkettő jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport — mely vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány szerinti vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazhatók például a hányás, továbbá pszichoszomatikus megbetegedések, így gyomor- és nyombélfekély, valamint pszichiátriairendellenességek, így depresszió, az izgatottság és különösen a pszichózisok, például a skizofrénia terápiás kezelésére. Az I általános képletben a halogénatom jelentése klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom lehet. Az 1 általános képletben az alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butíl-, 2-mctil-butíl- vagy 2,2-dimetil-propil-csoport. Az 1 általános képletben az alkanoil csoport jelentése alkil-karbonilcsoport, ahol az alkilrész jelentése az előző bekezdésben 1—4 szénatomos alkilcsoportként definiálttal megegyező. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol Rr jelentése bróm-vagy,klóratom, R2 jelentése hidrogén^vagy brómatom, R"5 jelentése etilcsoport és A1 és A2 csoportok közül az egyik metil- vagy etilcsoport, a másik pedig hidrogénatom. Különösen előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése brómatom, R2 jelentése hidrogénatom, R^ jelentése etilcsoport, A1 jelentése 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 metilcsoport és A jelentése acetilcsoport. Különösen előnyöpk azok az I általános képletű vegyületek is, ahol R1 jelentése klór- vagy brómatom, R~jelentése hidrogénatom, A‘ jelentése metilcsoport, Árjelentése metilcsoport és Rá jelentése metil-, n-propil-, vagy benzilcsoport. A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célra felhasználhatók a szintézis során nyert racém keverékeik formájában. Reszolválás útján a racém keverékek a megfelelő (♦)- és (-)-enantiomerekre választhatók szét, amelyek szintén felhasználhatók gyógyászati célra. A (+)- és (-)-formákat különösen nyerhetjük oly módon is, hogy a megfelelő enantiomer 2-(aminometil)-l-alkil-vagy alkenil-pirrolidin vegyületeket reagáltalak a benzoesavas résszel. A találmány szerinti vegyületek mind a szabad bázisok, mind nem-toxikus savakkal alkotott sóik formájában alkalmazhatók. Az alkalmazható sók jellemző példái a hidrobromid.hidroklorid, foszfát, szulfát, szulfonát, citrát, laktát, maleát és tartarát sók. A klinikai gyakorlatban a találmány szerinti vegyületek szájon át, rektálisan (végbélen át) vagy injektálással adagolhatok olyan gyógyszerészeti készítmények formájában, amelyek a hatóanyagot akár szabad bázis, akár gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus, savaddiciós sói, például hidroklorid, hidrobromid, laktát, acetát, szulfát, szulfonát vagy hasonló sói formájában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal, vagy -anyagokkal együtt tartalmazzák. Ennek megfelelően, ezen leírásban az új vegyületekre vonatkozó, akár általános, akár egyedi értelemben használt kifejezések úgy értendők, hogy mind a szabad bázisra, mind a szabad bázis savaddiciós sóira vonatkoznak, kivéve, ha a szövegösszefüggés, amelyben ezen kifejezések alkalmazásra kerülnek, mint például az egyedi példákban, kizárja ezt a széles körű értelmezést. \ hordozó lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony higítószer, továbbá kapszula. Ezen gyógyszerészeti készítmények előállítása ugyancsak a találmány tárgyát képezi. A készítmény rendszerint 0,1—99 súlyszázalék hatóanyagot tartalmaz, előnyösen 0,5—20 súlyszázalékot injekciós célú készítmények és 2—50 súlyszázalékot a szájon át adagolandó készítmények esetén. A találmány szerinti vegyületet tartalmazó, szájon át történő adagolásra alkalmas gyógyszerészeti készítmények előállítása céljából úgy járunk el, hogy a kiválasztott vegyületet szilárd porszerü hordozóval, példáid burgonyakeményítővel, vagy amilopektinnel, cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal és csúsztató anyaggal, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilén-glikol-viaszokkal és hasonlókkal összekeverjük, és tablettákká préseljük. Amennyiben bevonatos tablettákat kívánunk készíteni, a fentebb leírt módon készített magokat bevonjuk tömény cukoroldattal, amely tartalmazhat például arabmézgát, zselatint, talkumot, titán-dioxidot és hasonlókat. Adott esetben a tablettát bevonhatjuk könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal. E bevonatokhoz színezőanyagokat adhatunk abból a célból, hogy a különböző hatóanyagok vagy a hatóanyag különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták egymástól könnyen megkülönböztethetők legyenek. A zselatinból és például glicerinből álló lágy zse-2
