186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 szuszpenzióhoz egymás után hozzáadunk 10,3 ml (0,74 mól) trietil-amint, 7,2 g (0,74 mól) 3-ciano-bután-2-ont és 0,5 g p-toluo!szulfonsavat. A keveréket 5 órán át forraljuk, vízleválasztó alkalmazásával. A keveréket lehűlés után kétszer mossuk 10-10 ml vízzel, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kloroform teljes eltávolítása érdekében a maradékot kétszer felvesszük 100-100 ml vízmentes etanolban és a keveréket a két mosás között vákuumban betöményítjük. A kapott olajat 2 órán át 100 ml etanolos 1 n nátrium-metilát-oldatban melegítjük (a fürdő hőmérséklete 50 °C), az etanol egy részét eltávolítjuk, a keveréket 100 ml vízben felvesszük és többször extraháljuk metilén-kloriddal. Nátrium-szulfát felett való szárítás és forgó bepárlóban való bepárlás után a kivonatokból egy szilárd terméket kapunk, amelyet diizopropil-éterből átkristályosítunk. 9. 3-amino-l ,5-dimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter 8.3 g (0,1 mól) 3-oxo-butironitrilből és 11,7 g (0,1 mól) szarkozin-etilészterből az 1. példa szerinti eljárással 5,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 10. 1,5-dímetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-lH-pirrol-2-karbonsav-etilészter 6.0 g (0,2 mól) kereskedelemben kapható 80%-os nátriumhidridet (paraffinban) 0 °C-on nitrogéngáz-at moszférában (N2) hozzáadunk 18,2 g (0,1 mól) 3- -amino-1,5 -dimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etiI -észter 200 ml vízmentes dimetil-formamiddal elkészített oldatához. 1 óra elteltével a gázfejlődés megszűnik. Ezután, csepegtetve, 30 perc alatt hozzáadunk 28 g (0,2 mól) 2-fluor-nitro-benzolt. 3 óra után a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 100 g jégre öntjük és a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott narancssárga olaj rövid idő alatt teljesen kristályosodik. Kitermelés: 22,5 g. 11. 3-[(2-amino-fenil)-amino[l,5-dimetil-lH-pirrolo-2-karbonsav-etil-észter 3.0 g (0,01 mól) l,5-dímetil-3-[(2-nitro-feníl)-amino]-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter 50 ml etil-acetáttal elkészített oldatához hozzáadunk katalitikus mennyiségű palládium-szenet és a keveréket hengeres hidrogénező berendezésben enyhe túlnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezzük, amíg az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele végbemegy. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet vákuumban betöményítjük és a kristályos maradékot kevés izopropanoiból átkristályosítjuk. Kitermelés: 2,1 g. 12.1,2-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5 jbenzodiatepín-10-on 2,73 g 0,01 mól) 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-karbonsav-etil-észtert hozzáadunk 0,25 g (0,011 mól) nátrium 40 ml vízmentes etanollal elkészített oldatához és a keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után a keveréket gondosan semlegesítjük ecetsawal, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a sárgás maradékot dioxánból átkristályosítjuk. Kitermelés: 1,9 g. 13. 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-l ,4,9,10-tetrahid'o-pirrolop ,2-b][ 1,5 ]-benzodiazepin-l 0-on 2.3 g (0,01 mól) 1,2-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidropirrolo[3,2-b][l,5 ]-benzodiazepin-l 0-onból és 1,6 ml (0,02 mól) klór-acetil-kloridból a 6. példa szerinti eljárással, semleges szilikagélen való tisztítás után (metilén-klórid) 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. 14. 1.2-dimetil-4[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin-10-on (oltalmi körön kívüli vegyület) 303 mg (0,001 mól) 4-{klór-acetil)-l ,2-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bl[l ,5]benzodiazepin-10-ont és 200 mg (0,002 mól) N-metil-piperazint 10 ml vízmentes dioxánban oldunk és az oldatot visszafolyató hűtő alatt forraljuk 2 órán át. 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárijuk és vákuumban betöményítjük. A kapott olajat semleges szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol). Kitermelés: 280 mg. 15. 1,2-dimetil-4-(piperidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-Í0-on (oltalmi körön kívüli vegyület) 606 mg (0,002 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo(3,2-b][1,5]benzodiazepin-10-onból és 340 mg piperidinből a 14. példa szerinti eljárással 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 16.4-(dimetiI-amino)-l ,2-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][! ,5]benzodiazepin-10-on (oltalmi körön kívüli vegyület) 606 mg (0,002 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2-dimetil-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 2 ml telített alkoholos dimetil-amin-oldatból a 14. példa szerinti eljárással 350 mg cím szerint vegyületet kapunk. 17. 1,2,9-trimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-10-on (oltalmikörön kívüli vegyület) 0,33 g (0,011 mól) 80%-os nátrium-hidridet (paraffinban) hozzáadunk 2,3 g (0,01 mól) 1,2-dimetil-1,4,9,10-tetrahjdro-pírrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodíazepin - -10-on 20 mi vízmentes dímetil-szulfoxíddal és 20 ml tetrahidrofuránnal ekészített hideg (5 °C) oldatához, nitrogéngáz-atmoszférában. Az elegyet 30 percen át kevertetjük és szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni (30 perc). Ezután ismét lehűtjük 5 °C-ra és csepegtetve hozzáadjuk 1,4 g (0,01 mló) metil-jodid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elkészített oldatát. Az elegyet 2 órán át 35 °C-on kevertetjük, majd 50 ml jeges vizet adagolunk és a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat vákuumban betöményítjük és a maradékot semleges szilikagélen kromatografáljuk (metilén-klorid/metanol). Kitermelés: 1,7 g. 18. 1,2,9-trimetil-4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on (oltalmi körön kívüli vegyület) 317 mg (0,001 mól) 4-(klór-acetil)-l ,2,9-trime ti] • -1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból és 200 mg (0,002 mól) N-metil-piperazinból a 14. példa szerinti eljárással 270 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 19. 3-amino-l ,4-dimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter 300 mg 80%-os nátrium-hidridet kevertetés mellett 20 °C-on hozzáadunk 9,1 mg N-(2-ciano-l-propenil)-szarkozin-etil-észter 50 ml vízmentes dimetil-formamiddal elkészített oldatához (a szarkozin-származékot úgy állítjuk elő, hogy metil-akrilnitrilt reagál-18^.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
