186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 tatunk brómmal, e reakció termékét pedig szarkozin-etil-észterrel). A reakcióelegyet 30 °C-ra való felmelegítés után exoterm reakció indul meg) a hőmérséklet 45 °C-ra emelkedik), amely 30 perc alatt játszódik le. A cím szerinti vegyidet kapott oldatát (f.p. 70 °C, 1,3 Pa) további tisztítás nélkül használjuk fel. 20. 1,4-dimetil-3-[2-nitro-fenil)-arnino]-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észter A 19. példa szerint előállított dimetil-formamidos 3-amino-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-karbonsav-etiI-észter-oldatot 0 °C-ra hűtjük és kevertetés közben hozzáaadunk 3,0 g 80%-os nátrium-hidridet és 14,1 g 2- -fluor-nítro-bcnzolt. A jégfürdő eltávolítása után a hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik és egyidejűleg gázfejlődés figyelhető meg, amely 3 óra múlva szűnik meg. Az elegyet egy éjjelen át kevertetjük, 0 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 100 g jeget és 100 ml vizet. A képződött csapadékot kiszűrjük és alaposan mossuk hideg (0 °C) metanollal. 13^,5 g (87%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 114 °C (etanolból). 21. 1,4-dimetil-3-[(2-nitro-fenil)-amino]-l H-pirrol-2-karbonsa v-m etil-észter A cím szerinti vegyületet — o.p. 110-113 °C,izopropanolból — a 20. példa szerinti eljárással állítjuk elő, 3-amino-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-karbonsav-metil-észterből és 2-klór-nitro-benzolból. 22. 3-[(2-amino-fenil)-amino]-l ,4-dimetil-l H-pirrol-2-karbonsav-etil-észter Raney-nikkel etanolos szuszpenzióját hozzáadjuk 80 g 1,4-dimetil-3-[(2-nítro-fenil)-amino]-lH-pirroI-2-karbonsav-etil-észter és 30 ml hidrazinhidrát 2 liter etanollal elkészített meleg (50 °C) oldatához olyan arányban, hogy a hőmérséklet ne emlekedjék 70 °C fölé. 45 perc elteltével már nem figyelhető meg nitrogén-fejlődés, ha Raney-nikkelt adagolunk. A Raney-nikkelt melegen kiszűrjük és etanollal mossuk. A szűrlet betöményítése után 58 g (82%) cím szerinti terméket kapunk, o.p. 90 °C (izopropanolból). 23. 1,3-dímetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b] [ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on 10 g 3-[(2-amino-feníl)-amino]-l ,4-dimetil-lH-pirrol-2-karbonsav-etil-észtert és 30 ml 85%-os foszforsavat alaposan összekeverünk egy lombikban és az elegyet vízsugárszivattyú által létesített vákuumban 90 C-ra melegítjük. 15 perc után a keveréket hagyjuk lehűlni. 50 g jeget és 100 ml vizet adunk hozzá és a kapott sárga csapadékot kiszűrjük. 8,1 g (98%) cím szerint vegyületet kapunk, o.p. 184 °C (izopropanolból). 24. 4-(klór-acetiI)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pÍrrolo| 3,2-b][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on 1,47 g klór-acetil-klorid 20 ml dioxánnal elkészített oldatát csepegtetve, kevertetés mellett, 10 perc alatt 50 °C-on hozzáadjuk 1,9 g 1,3-dimetil-l ,4,9,-10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5]benzodiazepin-l 0-on és 5,5 g porított vízmentes kálium-karbonát 50 ml dioxánnal elkészített oldatához. Az elegyet több órán át kevertetjük, a csapadékot kiszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 1,75 g (69%) cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 267—269 “C (acetonitrilből). 25. 1,3-dimetil4-[(4-metil-piperazin-l-il)-acetil]-1,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin-10-on 1,75 g 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on és 1,15 g N-metil-piperazin 50 ml vízmentes dioxánnal elkészített oldatát 5 órán át 50 °C-on kevertetjük. A keverék lehűlése után a képződött csapadékot kiszűrjük. A szűrletet betöményítjük, 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adagolunk és a keveréket többször extraháljuk etil-acetáttal. Az egyesített kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. 1,5 g cím sze'rinti vegyületet kapunk, o.p. 205- 207 °C (etilacetátból). A dihidroklorid o.p:-ja-212 °C (vízből). A hemifurát o.p .-ja 173 °C (etanolból). 26. l,3-dimetil-4-(piperidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro -pirrolo[3,2-b ][ 1,5 ]ben zodiazepin -10-on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahídro-pirrolo[3,2-b]f 1,5]benzodiazepin-l 0-onból és piperidinből a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerint vegyületet, o.p. 198 °C (izopropanolból). A hidroklorid o.p.-ja 285 °C (dioxánból, bomlik). 27. 1,3-dimetil-4-(pirrotidino-acetil)-l ,4,19,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirro!o[3,2-b][l ,5 ]-benzodiazepin-l 0-onból és pirrolidinből a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, o.p. 209—212 °C (izopropanolból). A hidroklorid o.p .-ja 218-220 °C (izopropanolból). 28. 1,3-dimetil4-[N-(2-dimetilamino-etil)-amino-acetilj-l ,4,19,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5] benzodiazpein-10-on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b j[ 1,5]-benzodiazepin-l 0-onból és N,N-dimetil-etilén-diaminból a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, o.p. 176—180 °C (acetonitrilből). 29. 1,3-dimetil4-(morfolino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin-1 0-on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahídro-pir-ro!o[3,2-b][ 1,5]-benzodiazepin-l0-onból és morfolinból a 25. példa szerinti eljárással állítjuk elő a cím szerinti vegyületet,o.p. 208-210 °C (etanolból). 30. 1,3-dimetil4-(l-piperazinil-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b ][ 1,5 jbenzodiazepin-10-on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-bj[l ,5jbenzodiazepin-10-onból és piperazinból a 25. példa szerinti eljárásai a cím szerinti vegyületet kapjuk, o.p. 205—208 °C (etanolból). 31. 4-(etil-amíno-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on 1,5 g (75%) cím szerinti vegyületet - o.p. 175- 176 °C (acetonitrilből) — állítunk elő olymódon, hogy etilamint vezetünk be a 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin forrásban lévő etanolos oldatába. 32. 1,3-dimetil-4-[di-(n-propil)-aminoacetil]-l ,4,9,I0-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10- on 4-(klór-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l,5]benzodiazepin-l0-onból és di-n-(propil)-aminból 80 °C reakcióhőmérsékleten a 25. példa szerinti eljárással a cím szerint vegyületet állítjuk elő, o.p. 176—177 °C (acetonitrilből). 33. l,3-dimetil4<dimetil-amino-acetil)-l,4,9,10- -tetrahidro-pirrolo [3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on 4-klóracetil-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo-[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-onból dimetil-amiu-felesleggel, szobahőmérsékleten, a 25. példa szerinti reakcióval a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, o.p. 219-220 °C (izopropanolból). 34.4-(dimetil-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-186.0. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
