186019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefémsav származékok előállítására
1 2 ban ismert módon (v.ö. pl, a 30 19.838. sz. NSZK- beii közre bocsátási iratban), például az aminocsoporton védett 7-amino-cefemsavból az R3 szubsztituens nukleofil helyettesítésénél ismertetett módon kapjuk. A (IV) általános képletű vegyületek, valamint az A piridiniumcsoportnak megfelelő piridin-származékok az irodalomból ismertek, vagy az irodalom által ismertetett módon előállíthatok, A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, valamint azok gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói feltűnően jó baktériumellenes hatást mutatnak mind gram-pozitiv, mind gram-negatív baktériumokkal szemben. Szakember számára meglepő, hogy a (I) általános képletű vegyületek hatásosak, a penicillinázt és cefelosporinázt termelő baktériumokkal szemben is. Minthogy ezenfelül kedvező toxikológiai és farmakológiái sajátosságokat mutatnak, ezért értékes kemoterápiás készítmények. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók baktériumok okozta fertőzések leküzdésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként. E készítmények a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak, pl. számos penicillint, cefelosporint vagy amino-glikozidot. A ([) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddiciós sói orálisan, intramuszkulárisan vagy intravénásán adagolhatok. Olyan gyógyászati készítmények, melyek legalább egy, valamely (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, úgy állíthatók elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet és legalább egy gyógyászatiig elfogadható hordozó- vagy segédanyagot, pl. töltőanyagot, emulgeátort, csúsztatóanyagot, ízbeállító anyagot, színezőanyagot, vagy pufferanyagot összekeverünk, majd megfelelő galenuszi kikészítési alakká, pl. tablettává, drazsévá, kapszulává vagy parenterális alkalmazás esetén oldattá vagy szuszpenzióvá alakítjuk. Hordozó- és segédanyagot például a következők lehetnek: gumiarábikum, tejcukor, talkum, agar-agar, poliglikolok, etanol és víz. A parenterális alkalmazásnál főként a szuszpenziók vagy vizes oldatok jönnek számításba. Lehetséges a hatóanyagokat hordozó- és segédanyag nélkül is megfelelő kikészítési alakban, pl. kapszulázva alkalmazni. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savakkal alkotott savaddiciós sóik alkalmas adagja kb. 60 kg testsúlyú felnőttre számítva naponta 0,4-20 g, előnyösen 0,5-4 g. Egyszeri vagy többszöri adagolásra alkalmas kiszerelésű készítmény alkalmazható, az egyszeri dózisként beadandó mennyiség 50-1000 mg, előnyösen 100-500 mg. A cefem-gyűrű 3-helyzetében helyettesített piridinium-metil-csoportot hordozó cefemsav-származékok a 29 21 316,27 16 707. és 27 15 385.sz.NSZK- beli közrebocsátási iratokból ismertek. Az alábbi kiviteli példák a szín-vegyületek találmány szerinti előállításár világítják meg közelebbről. 1. példa 7-f2-(amino-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido]-3-[(4-etií-l-piridinium)-metil]-cef-3-em-karboxilát (a) eljárásváltozat a) változat: 6,83 g (15 mmól) 7-(2-(amino-tiazol-4-il)-2- -szin-metoxi-imino-acetamído)-cefaIosporánsavból 1.38 g (16,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátból, 74,7 g (450 mmól) kálium-jodidból, 16,07 g (150 mmól) 4-etil-piridinből és 70 ml vízből álló reakcióelegyet 5 órán át 50-5 5°C hőmérsékleten keverünk, miközben a PH értékét nátrium-hidrogén-karbonát időnkénti hozzáadásával 6,8 és 7,2 között tartjuk. Az elegyet 500 mm acetonnal hígítjuk, majd szilikagélen (Merck 0,063-0,20 mm, 25x3 mm-es oszlop) kromatografáljuk. 7 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a kálium-jodidot, 3 : 1 arányú aceton-víz eleggyel a cím szerinti vegyületet futtatjuk. A fagyasztva szárított nyersterméket ismételten kromatografáljuk szilikagélen (Merck „Lobar -Saule C, kb. 1 bar, 3 :1 arányú aceton-víz elegy). A termékfrakciók fagyasztásos szárításával 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyag formájában. *H-NMR (CFoCO^D): = 1,46/t, J = 7Hz, 3H, CíL,-CHA 3,07 (rf, J = 7Hz, 2H, CH9-CHA 3,50 és 3,77 (AB, J = 19Hz, 2H, S-CH-,)r4,23 (s, 3H, OCHA 5,19-6,22 (m, 4H, CHUPy és 2 laktám-H), 7,37 (s, 1H, tiazol), 7,91 és 8,80 ppm (AA BB>, J = 6Hz,4H,Py) , IR színkép (KBr): 1775 cm'1 (laktám-CO) b) változat Ha 6,83 g (15 mmól) 7-(2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamino)-cefalosporánsaból 1.38 g (16,5 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátból, 4,8 g (45 mmól) 4-etil-piridinből, 31,5 g (210 mmól) nátrium-jodidból és 21 ml vízből álló reakcióelegyet 110 órán át 25°C hőmérsékleten keverünk, az előző példával azonos tisztaságú cím szerinti terméket kapunk 4,9 g hozammal. c) változat A b) változatnál ismertetett mennyiségű összetevőkből álló reakcióelegyet 1 órán át 80A hőmérsékleten keverjük, majd színtelen anyag alakjában kapjuk a cím szerinti terméket. Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon jutunk az alább felsorolt olyan vegyületekhez, amelyek (I) általános képletében R1, hidrogénatomot, R2 pedig metilcsoportot jelent és amelyek piridinium-csoportja (A a (I) általános képletben) az 1. táblázatban feltüntetett szubsztituenseket hordozza. A szubsztituensek képlete vagy megnevezése előtt álló szám minden esetben az(ok) pontos helyzetére utalnak a piridinium-csoportban. 186 019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
