186019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefémsav származékok előállítására
1 2 ban 10 és 100°C közötti, előnyösen 20 és 80°C között van. A piridin-komponenseket ekvimoláris és ötszörös fölösleg közötti mennyiségben adagoljuk. Az R3 csoport helyettesítésénél a reakció végbemenetelének elősegítése céljából semleges só ionokat, előnyösen jodid- vagy tiocianát-ionokat adunk a reakcióelegyhez. Főként 10-30 ekvivalens mennyiségű kálium-jodidot, nátrium-jodidot, kálium-tiocianátot, vagy nátrium-tiocianátot adagolunk. A reakció előnyösen a semleges pH közelében, főként az 5-8 pH-tartományban megy végbe. Amikor R3 jelentése karbamoil-oxi-csoport, a helyettesítési reakciót analóg módon vit élezzük ki. Ha R3 jelentése halogénatom, főként brómatom, akkor a reakció az irodalom által ismertetett módon megy végbe. A (III) általános képletű vegyületek, vagy ezek savakkal, pl. hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval, vagy’ valamely szerves savval, pl. metanol-szulfonsavval vagy p-toluol-szulfonsawa! alkotott savaddiciós sóinak acilezését valamely (IV) általános képletű karbonsavval vagy e savak reakcióképes származékaival végezhetjük. Néiiány esetben azonban az átalakítás előtt előnyösnek látszik az amínocsoport védelme a (VI) általános képletű vegyietekben. Az aminocsoport védelmére az R4 általános képletű csoportok, pl. adott esetben helyettesített alkil-, így terc-butil-, terc-amil-, benzil-, p-metoxi-benzil-, tritil-, benzhidril-, előnyösen tritilcsoport, trialkil-szilil-, pl. trimetil-sziiil-csoport, adott esetben helyettesített alifás acil- így formil-, klói-acetil-, bróm-acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-, előnyösen klóracetil-csoport, Végül adott esetben helyettesített alkoxi-karbonil-, pl. triklór-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butil-oxi-karbonil-: előnyösen terc-butil-oxi-karbonil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoport alkalmasak. Az adlezést követően a védőcsoportokat az önmagában ismert módon lehasíthatjuk, pl. tritilcsoportot valamely karbonsavval, így ecetsavval vagy hangyasawal, vagy a klór-acetil-csoportot tio-karbamiddal. Célszerűen valamely kondenzálószerrel, pl. valamely karbodiimiddel, így N.N’-diciklohexii-karbo-diimiddel dolgozunk akkor, amikor acilezőszerként magukat a (IV) általános képletű karbonsavakat vagy az aminocsoporton védett származékaikat használjuk. A (IV) általános képletű karbonsavak aktiválását különösen kedvező módon végezhetjük bizonyos karbonsav-amidokkal vagy foszgénnel, foszfor-pentakloriddal, tozil-kloriddal vagy oxalil-kloriddal. Ezen aktiválást a 28 04 040. sz. NSzK-beli szabadalmi leírásból ismert. A (IV) általános képletű karbonsavak aktivált származékaiként kedvezőek a halogenidek is, előnyösen a kloridok, melyeket ismert módon, halogénezőszerekkel, pl. foszfor-pentakloriddal, foszgénnal vagy tionil-kloriddal a cefalosporin-kémiai irodalomban ismertetett kímélő reakció körülmények között kapunk. A (IV) általános képletű karbonsavak további alkalmas aktivált származékai az anhidridek és vegyes anhidridek, azidok és aktivált észterek előnyösen nitro-fenollal, 2,4-dinitro-fenollal, metilén-cián-hidrinnel, N-hidroxi-szukcinimiddel és N-hidroxi-flálimiddel, főként 1-hidroxi-benztiazollal és 6-klór-l-hidroxi-benztiazollal. Különösen kedvező vegyes anhidridek a kis szénatomszámú alifás karbonsavakkal, pl. ecetsavval, továbbá különösen előnyösek a helyettesített ecetsavakkal, pl. triklór-ecetsawal, pivalinsawal vagy cián-ecetsawal alkotott származékok. Különösen jól használhatók a szénsav-félészterekkel alkotott vegyes anhidridek is, melyeket pl. valamely (IV) általános képletű, védett aminocsoportot tartalmazó karbonsav és klór-hangyasav-benzi]-észter, -p-nitro-benzil-észter, -izo-butil-észter, -etil-észter vagy -allil-észter egymásrahatásával kapunk. Az aktivált származékok lehetnek előre elkészített anyagok, vagy in situ előállíthatok. Általában a (III) általános képletű cefémsav-származékok és a (IV) általános képletű karbonsav-származékok vagy azok aktivált származékai egymásrahatása inert oldószer jelenlétében megy végbe. A legalkalmasabb oldószerek: klórozott szénhidrogének, így előnyösen metilén-klorid és kloroform, éterek, pl. dietil-éter, előnyösen tetrahidro-furán és dioxán, ketonok, előnyösen aceton és butanon, amidok előnyösen dimetil-formamid és dimetil-acetamíd, végül víz. Előnyös lehet a fenti oldószerek elegyének használata is. Ez főként olyan esetekben fordul elő, amikor valamely (III) általános képletű cefemsavszármazékot valamely (IV) általános képletű in situ előállított aktivált karbonsav-származékkal reagáltatunk. A (III) általános képletű cefemsav-származékok és a (IV) általános képletű karbonsavak vagy azok aktivált származékainak reakcióját —80°C és +80ÖC előnyösen — 30°C és +50°C, főként —20°C és szobahőmérséklet közötti hőmérséklettartományban vételezzük ki. A rekcióidő az egymásraható vegyületektől, a hőmérséklettől, az oldószertől vagy oidószerelegytől függ, általában 1/4 és 72 óra közötti időtartamú. A savhalogenidekkel történő reakció a felszabaduló hidrogén-halogenidek megkötése céljából adott esetben savmegkötőszer jelenlétében megy végbe. E savmegkötőszerek előnyösen tercier aminok, pL káliumkarbonát vagy nátrium-karbonát, alkilén-öxídok, így propilén-oxid. Adott esetben előnyös lehet valamely katalizátor, pl. dimetil-amino-piridin jelenléte is. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületekben az aminocsoport valamely reakcióképes származéka alakjában fordul elő, akkor ez az irodalomban az amidáiásoknál ismertetett származékokkal analóg csoport lehet. Számításba jönnek például a (III) általános képletű vegyületek és valamely szilil-vegyület egymásrahatásával kapott származékok, így trimetilszilil-klór-szilán vagy bisz-(trimetil-szilil)-acetamid. Ha a reakciót egy ilyen, az aminocsoporton aktivált vegyülettel vételezzük ki, célszerűen valamely inert oldószert, így pl. metilén-kloridot, tetrahidro-furánt vagy dimetil-formamidet használunk. Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható savakkal alkotott sóira példaként megemlíthetjük a hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, salétromsavval, foszforsavval vagy szerves savakkal, így metán-szulfonsawal vagy p-toluol-szulfonsawal képzett sókat. A (III) általános képletű vegyületeket az önmagá-186 019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
