186016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1'-helyettesített spiro [pirrolidin-3,3'-indolin] -trion-származékok előállítására
1 2 tokon, általában kb. 0,5-25 mg/kg napi dózisban, elsősorban szisztémásán (különösen előnyösen a szájon át) alkalmazhatjuk. A teljes napi dózis általában kb. 10—750 mg egy emberre vonatkoztatva, ezt a dózist szükség esetén több részletben adhatjuk be. A helyi kezelésre szolgáló készítményeket emberen vagy kutyán diabeteszes kataraktus vagy retinopátiás kezelés során szokásos módszerekkel (pl. szemcseppek vagy öblítő-mosó-folyadék) juttathatjuk helyi úton a szembe. Találmányunk szerint emberen vagy melegvérű állaton az aidóz-reduktáz enzim működtetését gátoljuk oly módon, hogy az embernek vagy állatnak hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítményt adunk be. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kívánt esetben a diabétesz vagy galaktoszémia kezelésénél felhasználható hatékony ismert anyagokat (pl. Tolbutamidot, Chlorpropamidot vagy Gylbenclamidot) is tartalmazhatnak. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákra vonatkozó általános megjegyzések: (i) A bepárlási műveleteket vákuumban forgóbe-Íiárlóban végezzük el, feltéve, hogy mást nem közünk. (ii) Az összes műveletet szobahőmérsékleten 18-26 °C-on végezzük el, feltéve, hogy mást nem közlünk. (iii) A petroléter 60—80 kifejezésen 60—80 °C forráspontú petroléter értendő, feltéve, hogy mást nem közlünk. (iv) A megadott kitermelések csupán tájékoztató jellegűek és nem törekedtünk maximális kitermelés elérésére. (v) A kromatografálást szilikagélen (no. 7734, gyártó cég: E. Merck, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság) szokásos módszerekkel végezzük el. (vi) Az összes (I) általános képletű végtermék vékonyrétegkromatográfiás meghatározás, NMR- és tömegspektrum és/vagy míkroanalizis alapján megfelelő tisztaságú. 1. példa A példában szereplő valamennyi mennyiség súlyrészekben értendő. 50 rész (I) általános képletű hatóanyag, 27 rész laktóz és 20 rész kukoricakeményítő keverékét alaposan összedolgozzuk, majd 2 rész kukoricakemény ítőből és 40 rész vízből készített csirizt adunk hozzá és alaposan elkeverjük. A kapott masszát 16-os szitán átpréseljük, majd 60 °C-on szárítjuk és 20-as szitán átvisszük. A kapott granulákhoz 1 rész magnézium-sztearátot adunk és a kapott keverékből szokásos módon 10, 20, 50 illetve 100 mg hatóanyagtartalmú, orálisan adagolható tablettákat készítünk. 2. példa A példában szereplő valamennyi mennyiség súlyrészekben értendő. 50 rész (I) általános képletű hatóanyag, 20 rész kalcium-karbonát és 30 rész poiietilén-glikol (átlagos molekulasúly 4000) keverékét erőteljesen keverjük, míg egységes poralakú anyagot nyerünk. A kapott terméket szokásos módon zselatinkapszulákba töltjük. Orálisan adagolható, 10, 20,50 illetve 100 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat kapunk. 3. példa 8,2 g l’-(3,4-diklór-benziI)-4-etoxikarbonil-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2',5’-trion és 50 ml ecetsav elegyét visszafolyató hütő alkalmazása mellett 22 órán át forraljuk. A kapott oldatot lehűtjük és 300 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szüljük és etanolból átkristályosítjuk. 2,3 g (’-(3,4-diklór-benzil)-spiro[pirrolidin-|3,3 -lndolin1-2,2’,5-triont kapunk, op. : 203-204 ”C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,1 g l-(3,4-diklór-benzil)-índolin-2,3-dion, 2,95 g etil-ciano-acetát, 0,2 ml piperidin és 100 ml etanol elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. A reakcióelegyet 16 órán át hűtjük, majd a kiváló szilárd anyagot szűrjük és metanollal mossuk. 6,5 g etil-2-[l-(3,4-diklór-benzil)-2-oxo-3-indolinidiíj-1,1 g kálium-cianifor 6,5 g A-vegyületnek 50 ml dlmetil-szulfoxiddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, 60 ml vízzel hígítjuk és 2 mólos sósavval pH = 5 értékre savanyítjuk. A kapott elegyet 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2x50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott barna olajat (mely etil-2-fl-(3,4-diklôr-benzil)-3-ciano-2- -oxo-3-indolinil]-2-ciano-acetátot tartalmaz, 7,3 g) 100 ml metanolban oldjuk és a kapott oldatot hidrogén-klorid-gázzal 0-5 °C-on telítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk, majd viszszafolyató hütő alkalmazása mellett 4 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjük és a kiváló kevés szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 200 ml vízzel hígítjuk, majd a kiváló anyagot szűrjük. 6,0 g 1 - -(3,4-dik!ór-benzil)4-etoxikarbonil-spiro[pirrolidin-3,3-indolin]-2,2’,5-tríont kapunk, op.: 60-85 aC. 4. és 5. példa A 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi reakciókat végezzük el: t 4. példa: 4-metoxikarbonil-1 ’-(4-metil-benzit)-spiro[pírrolidln-3,3’-indolin]-2,2’,5-trionból (B-vegyület) kiindulva l’-(4-metil-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont (op.: 218-220 WC, etilacetát és 60- 80 °C forráspontú petroléter elegyéböl, kitermelés 94%) állítunk elő. 5. t példa: 1 ’-(4-bróm-2-fIuqr-benzil)4-etoxikarbonil-7 ’-metil-spiro[pirroIidin-3 %3 -indolin ]-2,2 ’,5-trionbó(l (C-vegyület) kiindulva 1 -(4-bróm-2-fluor-benzil)-7 -me til-spiro[pirrolidin -3,3 -indolin ]-2,2 ’ ,5 -triont (op.: 210-211 °C, etilacetát és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéböl, kitermelés 43%) állítunk elő. A kezdetben keletkező (II) általános képletű spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trion4-karbonsav közbenső termékek a reakció során dekarboxileződnek. A kiindulási anyagokat a 3. példában az A-vegyület előállításával analóg módon állíthatjuk elő: A B-vegyület (160—162 °C-on olvadó — etilacetát és 60—80 6C forráspontú petroléter elegyéböl történő kristályosítás után - szilárd anyag) etil-2-[3-ciano-7 -met il-1 -(4 -metil-benzil)-2 -oxo-3-indolinil ]-2-ciano-acetátból (op.: 128—130 °C, etilacetát és 60—80 °C forráspontú petroléter elegyéböl) állítjuk elő, utóboi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy etil-aciano-acetát és l-(4-metil-benzil)-indolin-2,3-dion reakciójával előállított etll-2-(l-(4-metil-benzil)-2-oxo-3-indolinidil]-2-ciano-acetátra (op.: 143-145 °C) egy ciani-186016 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 6
