186016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1'-helyettesített spiro [pirrolidin-3,3'-indolin] -trion-származékok előállítására
1 2 dot addicionálunk. A C-vegyületet (vékonyr<t«gkromagráfiá«-meghatározás szerint megfelelő tisztaságú szilárd anyag - kovasaygélen, etllacetát és 60-80^0 forráspontú petroléter elegyében) etil-2-[l-(4-bróm-2-fluor-oenzil)-3-ciano-7-metil-2-oxo-3-indilinll]-2-dano-acetátból (op, : ■130-132 °C, etanolból) kiindulva állítjuk elő, utóbbi vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy etil-ciano-acetát és l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-7-metil-indolin-2^3-dión reakciójával előállított etil-2-[l-(4-bróm-2- -fluor-benzU)-7-metil-2-oxo-3-indolidinil]-2-ciano-acetátra (op.: 159-160 °C) egy cianidot addicionálunk. 6. példa 1,0 g 1 '-(4-bróm-2-fluor-benzil)-4-ciano-spiro[pirrolidin-3,3’-indoünl-2,2,5-triont 30 ml 48%-os ecetsavas bróm-hidrogén-sawal 90 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot 120 ml vízbe öntjük. A kiváló anyagot szűrjük, 100 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2-propanolból kétszer átkristályosítjuk. 0,25 g l’-(4-bróm-2-fluor-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin ]-2,2’,5-triont kapunk, op.: 218—220 °C. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 5,85 g kálium-cianidot 35,0 g etil-2-[ 1-(4-bróm-2- -fluor-benzil)-2-oxo-3-indilinidil]-2-ciano-acetátnak (D-vegyület) 80 ml metanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 0 °C- ra hűtjük és 0-10 °C-on vízmentes hidrogén-kloriddal telítjük. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 50-55 °C-on 1 órán át melegítjük és 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A lehűtött reakció-oldatból kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárijuk és 85 ml ecetsavban 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a visszamaradó ecetsavat háromszori toluolos (3 x 150 ml) azeotrópos desztillációval eltávolítjuk. Az olajos maradékot 100 ml etílacetátban oldjuk, 30 g kromatográfiás minőségű szilíkagélen megkötjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot toluollal feltöltött szilikagél-oszlopra (300 g) visszük fel. Az eluálást növekvő etilacetát-tartalmú (25 térfogat%-ig) toluol-etilacetát-elegyekkel végezzük el. A fő-komponenst tartalmazó frakciókat Rr = « 0,6) bepároljuk. 5,5 g 1 ’-(4-bróm-2-fluor-benzu)-4-ciano-spirofpirrolidin -3,3 ’-indolin ]-2,2 ’ ,5-triont kapunk, op.: 208—210 °C (etilacetát és 60—80 °C forráspontu petroléter elegyéből történő átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált D-vegyületet (144-147 °C-on olvadó vörös szilárd anyag) a 3. példában az A-vegyület előállítására megadott eljárással analóg móon etil-ciano-acetát és l-(4-bróm-2-fluor-benzil)-indolin-2,3-dion reakciójával állítjuk elő. 7. példa t 2,74 g szulfuril-kloridot keverés közben 3,0 g 1 ’-(3,4-diÍclór-benzil)-splro[pirrolidin-3,3’-indolinl-2,2’,5-trion és 50 ml ecetsav szuszpenziójához adunk. Az elegyet 60 °C-on 5 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet 250 ml vízbe öntjük. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk és 2-propanolból átkristályosítjuk. 1,9 g 5’-klór-r-(3,4-diklór-benU)-spirofpirrolidin-3,3 -indolin]-2,2 ,5-triont kapunk, Op,: 268 -270 °C. 8. példa 2.0 g etil-2-[l-(3,4-diklór-benzil)-3-ciano-5-fluor-2- -oxo-3-indilinil]-2-ciano-acetát (E-vegyület) és 25 ml 48 súly/tf%-os ecetsavas bróm-hidrogénsav-oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk 2 órán át. Az oldatot térfogatának felére bepároljuk, majd 20 ml vízbe öntjük. Az elegyet 2 x 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 2 x 50 ml vízzel és 50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot 2-propanol és 60-80 °C forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk, 0,49 g 1 ’-(3,4-dik!ór-benzil)-5’-fluor-spiro[pirrolidin-3,3-indolin]-2,2 ,5-triont kapunk. Op.: 253- 254 °C. A kiindulási anyagként felhasznált E-vegyületet (134—137 °C-on olvadó szilárd anyag) a 3. példában az' A-vegyület előállítására megadott eljárással analóg módon etil-2-[ 1 -(3,4-diklór-benzil)-5-lfuor-2-oxo-3--indolinidil]-2-ciano-acetátból (F-vegyület) kiindulva állítjuk elő. Az F-vegyületet (144-146 °C-on olvadó szi^jrd anyag) a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon etil-ciano-acetát és l-(3,4-diklór-benzil)-5-fluor-indolin-2,3-dion reakciójával állítjuk elő. 9. példa 1.1 g nátrium-hidrodet (23 millimól, 50 súly%-os diszperzió) keverés közben 2,1 g (9,7 millimól) spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trion és 40 ml dimetil-formamid oldatához adunk nitrogén-atmoszférában. A reakcióelegyet a gázfejlődés abbamaradásáig keverjük, majd kb. 90 °C-ra melegítjük. Ezután 2,2 g (11,2 millimól) 3,4-diklór-benzil-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, 16 órán át keverjük és vízbe öntjük. A vizes elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 2 x 150 mletilacetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat 3 x 150 ml vízzel és 150 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 150 g szilikagélen kromatografáljuk és növekvő etilacetát tartalmú toluol-etilacetát-elegyekkel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint (szilícium-dioxidon, 50 tf%-os etilacetát-toluol-elegy) a fő komponenst tártalmazó frakciókat (Rf = 0,5) egyesítjük és bepároljuk. 0,6 g 1 ’-(3,4-dikIór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-triont kapunk, Op.: 205—207 °C (kétszeri metanolos átkristályosítás után). 10. példa 12 ml etanolos kálum-hidroxid-oldatot (1 mólos) keverés közben 1,0 g spiro[pirrolidin-3,3-indolin]-2,2’,5-trion és 10 ml dimetil-szulfoxid oldatához adunk. Az átlátszó oldathoz 1,4 g 4-bróm-benzil-kloridot adunk, majd 4 órán át keverjük. A nyert oldatot 100 ml vízhez adjuk. Az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk, s levegőn szárítjuk, majd etilacetát és petroléter (fp,: 60-80 °C) elegyéből átkristálypsitjuk. 0,15 g 1 -(4-bróm-benzil)spiro-[pirrolidin-3,3 ’-indolin ]-2,2’,5-triont kapunk. Op.: 218-220 °C. 11—20. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő (X) általános képletű spirofpirrolidin-3,3 -indolin]-2,2’,5-írionoknak (M * H) a megfelelő Ra-Br általános képletű alkilezőszerekkel történő alkilezésével 10—45%-os kitermeléssel az alábbi táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő: 186.016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
