186016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1'-helyettesített spiro [pirrolidin-3,3'-indolin] -trion-származékok előállítására
1 2 tablettázó segédanyagot (pl. laktózt, magnézium-kar bonátot vagy kalcium-foszfátot), granulálóanyagot és szétesést elősegítő anyagot (pl, nátrium- vagy kalcium-karboxi-metil-celiulozt, mikrokristályos cellulózt vagy kukoricakeményítőt),kötőanyagot (pl. polivinil-pirrolidont vagy zselatint), nedvesítőszert (pl. nátrium-lauril-szulfátot vagy poliszorbitánt) és síkosítóanyagot (pl. nátrium-aluril-szulfátot vagy magnézium-sztearátot) is tartalmazhatnak. A tabletták be^ vonatnélküliek lehetnek vagy a stabilitás fokozása, i kellemetlen íz leplezése vagy a hatóanyagleadás késleltetése céljából ismert módszerekkel bevonattal láthatók el. A tabletták továbbá egy vagy több édesítő-, ízjavító- ill. színezőanyagot is tartalmazhatnak. A kapszulák keményzselatinból készíthetők és a hatóanyagon kívül egy vagy több szilárd, nem-toxikus hígítóanyagot vagy az előzőekben említett adalékot tartalmazhatnak. Lágyzselatin-kapszulák is készíthetők, melyek előállítása során a hatóanyagot olajos közeggel keverjük össze. A szirupokat és elixireket édesítőanyagok (pl. szacharóz vagy szaccharin) felhasználásával készíthetjük el. Ezek a készítmények egy vagy több ismert ízjavító adalékot vagy színezőanyagot is tartalmazhatnak. Az emulziók és szuszpenziók egy vagy több szokásos szuszpendálószert (pl. nátrium-karboxi-metil-cellulózt vagy alumínium-magnézium-szilikátot), diszpergáló- vagy nedvesítőszert (pl. poliszorbátot) és egy vagy több szokásos lűgítóanyagot (pl. vizet, etanolt, glicerint, porpilén-glikolt, polietilén-glikolt, vagy ehető növényi olajat vagy ásványolajat) tartalmazhatnak. A gélek egy vagy több szokásos gélképző anyagot (pl. állati vagy növényi eredetű zsírok, viaszok, cellulóz-származékok, szilikonok vagy polietilén -glikolok) tartalmazhatnak. A vizes szuszpenziók vagy oldatok készítésére alkalmas diszpergálható porok vagy granulák egy vagy több szokásos díszpergáló-, szuszpendáló- vagy nedvesítőszert, puffert vagy tartósítószert tartalmazhatnak. A parentárlis adagolásra szolgáló vagy helyi kezeléssel a szembe juttatható készítmények kívánt esetben szokásos módoa sterilezhetők. A szembe helyi kezeléssel bejuttatható készítmények (pl. diabeteszes kataraktus kezelésére szolgáló készítmények) egy vagy több szokásos puffert (pl. bórsavat, nátrium- vagy kálium-karbonátot, nátriumvagy kálium-hídrogén-karbonátot, nátrium- vagy kálium-acetátot vagy nátrium- vagy kálum-borátot), gélképző vagy sűrítőanyagot (pl. dextránt, glicerint, cellulóz-származékokat vagy polietilén-glikolt) vagy az oftalmikus készítmények előállítása során ismert más adalékokat tartalmazhatnak. Hasonlóképpen a szem helyi kezelésére szolgáló kenőcsök szokásos excipienseket (pl. lágy paraffint) és emulgeálószereket és sűrítőanyagot (pl. szorbitán-monosztearátot) tartalmazhatnak A rektális. alkalmazásra szolgáló kúpokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot egy vagy több szokásos, nem-ingerlő tulajdonságú, szokásos hőmérsékleten szilárd, azonban rektális hőmérsékleten folyékony, a testben megolvadó és a hatóanyagot leadó excipienssel összekeverjük. A gyógyászati készítmények kívánt esetben szokásos antioxidánsokat (pl. nátrium-metabiszulfátot) és/vagy tartósítószert (pl. metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátot) tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények (pl. tabletták, kapszulák vagy kúpok) adagolási egységenként általában 10- 500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A szembe helyi kezeléssel bejuttatható oldatok és kenőcsök általában 0,02-2,0 súly% ható nyagot tartalmazhatnak. Amennyiben Ra 2-7 szénatomos alkilcsoportot képvisel, jelentése előnyösen etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil- vagy heptilcsoport. Az A gyűrű, valamint az Ra csoport a magban előnyösen valamely alábbi helyettesítőt hordozhat: halogénatom, pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, 1- 4 szénatomos alkilcsoport, pl. metil- vagy etilcsoport. Az A benzol-gyűrű előnyösen helyettesitetlen lehet vagy pl. az 5 -, 6 - vagy 7’-helyzetben előnyösen fluor-, klór-, bróm-, metil- vagy trifluor-metii-helyettesítőt hordozhat, különösen előnyösek az 5-fluor;, 5 -klór-, 5-bróm-,^ 6-fluor-, 6’-klór-, 6’-metil-, 7’-fluor-, 7 -klór-, 7’-metil- vagy 7-trifluor-metil-származékok. Ra előnyösen pl. valamely alábbi csoport lehet: propil-, butil-, pentil-, hexil-, heptil-, 1 -naftil-metil-, 2- naftil-metil-, cinnaniil-, benzil-, 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített benzil- (különösen 4-metil-benzil-), halogén- vagy trifluor-metil-helyettesített benzil- (különösen 4-klór-benzil-, 4-bróm-benzil-, 3- -trifluor-metil-benzil-, vagy 4-trifluormetil -benzil-), vagy dihalogén-benzil-csoport (különösen 2,4-diklór-benzil-, 4-klór-2-fluor-benzil-, 4-bróm-2-fiuor-benzÍl-, 2-fluor-4jód-benzil-, 3,4-diklór-benzil-, 3-bróm-4-klór-benzil- vagy 4-bróm-3-klór-benzil-csoport stb.). Amennyiben Ra alkilcsoportot jelent, az A benzol-gyűrű előnyösen egy helyettesítőt - különösen egy halogén-helyettesítőt - hordoz. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas kationt tartalmazó sói pl. alkálifém- vagy alkálíföldfém-sók (pl. nátrium-, kálium-, kalciumvagy magnézium-sók), alumínium-sók, atnmónium-sók vagy szerves bázisokkal (pl. trietanol-aminnal) képezett sók lehetnek. Az (I) általános képletű új vegyületek alábbi képviselői különösen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek:' (i) Ra jelentése a korábbiakban megadott és az A benzol-gyűrű a fenti helyettesítőket hordozza, kivéve az 5-klór-helyettesítőt, (ii) Ra jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport (különösen propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport), naftil-metil- vagy cinnamil-csoport, vagy egy vagy két fentmeghatározott helyettesítőt hordozó benzilcsoport és az A benzol-gyűrű 5-klór-helyettesítőt hordoz, (iii) Ra jelentése a korábbiakban megadott, kivéve a benzil- és 4-klór-benzil-csoportot és az A benzol-gyűrű nincs helyettesítve, (ív) Ra jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport és A jelentése a korábbiakban megadott, (v) Ra jelentése naftil-metil- vagy cinnamilcsoport és A jelentése a korábbiakban megadott, (vi) Ra jelentése a korábbiakban megadott és az A benzol-gyűrű 5-fluor-, 5’-bróm-, 6-halogén- (előnyösen 6 -fluor- vagy 6’-klór-), 6’-(l-4 szénatomostul- (előnyösen 6’-metil-), 7’-halogén- (előnyösen T-fluor- vagy f 7-klór-), 7 ’-(1-4 szénatomos)-alkil(előnyösen 7’-metil ) vagy 7-trifluormetil-helyettesÍ- tőt hordoz, 186,016 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
