186016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1'-helyettesített spiro [pirrolidin-3,3'-indolin] -trion-származékok előállítására
1 2 186.016 és gyógyászatiig alkalmas kationt tartalmazó sóik. Az (l) általános képletű új vegyületek egyik előnyös csoportját képezik az Ra helyén legalább egy halogén- vagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó benzilcsoportot és az A benzol-gyűrűn adott esetben az 5'-, 6 -, illetve 7-helyzetben egy korábbiakban meghatározott helyettesítőt hordozó származékok és sóik, kivéve az 1’-(4-klór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3- -indolin]-2,2’,5-triont. Az (1) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az Ra helyén a 2- és 4- vagy 3- és 4-helyzetben két azonos vagy különböző halogén-helyettesítőt hordozó benzilcsoportot (előnyösen 4- -klór-2-fluor-, 4-bróm-2-fluor-, 2-fIuor4-jód-, 2,4-diklór-, 3,4-diklór-, 4-bróm-3-klór- vagy 3-bróm-4-klór-benzil-csoportot) vagy a 3- vagy 4-helyzetben brómvagy trifluor-metil-helyettesítőt hordozó benzilcsoportot és az előző bekezdésben ismertetett módon helyettesített A benzol-gyűrűt tartalmazó származékok és sóik. Az (I) általános képletű új vegyületek előnyös képviselői a példákban leírt származékok. Különösen kedvező tulajdonságokkal rendelkeznek az alábbi Táblázatban megadott (I) általános képletű vegyületek és sóik. Ra A benzol-gyűrű helyettesítője 3.4- diklór-benzil 2-fluor-4-jód-benzil 4-bróm-2-fluor-benzil 4-bróm-2fluor-benzil 3.4- diklór-benzil 3.4- diklór-benzil 3.4- diklór-benzil 4-bróm-2-fluor-benzil 4-bróm-2-fluor-benzil 2-fluor4-jód-benzil helyettesítetlen helyettesítetlen helyettesítetlen 5-klór 5’-klór 5 ’-fluor 7’-fluor 7’-fluor 7-metil 7-fluor 5 10 15 20 25 30 35 Az (I) általános képletű új vegyületeket az irodalomból hasonló szerkezetű vegyületek előállítására ismert bármelyik eljárással előállíthatjuk. Az eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük. A képletekben Ra és az A benzol-gyűrű jelentése a koráb- 40 biakban megadott, beleértve a korábbiakban közölt discaimereket: a) Valamely (II) általános képletű savat melegítés közben dekarboxilezünk. A dekarboxilezést pl. 60-200 °C-on megfelelő oldó- vagy hígítószerben (pl. ecetsavban, dietanol- 45 -aminbar. vagy kíno(inban), adott esetben rézpor jelenlétében végezhetjük el. A (11) általános képletű vegyületeket előnyösen a (III) általános képletű vegyületek hidrolízisével állíthatjuk elő (mely képletben Rb jelentése alkoxikar- gn bonil- (pl. metoxikarbonil-, etoxikarbonil- vagy tercier butoxikarbonil-), aralkoxikarbonil- (pl. benziloxi-karbonil-), ciano- vagy karbamoilcsoport). A hidrolízist szokásos módon savas vagy lúgos közegben - pl. a példákban megadott körülmények között - mintegy 40-100 °C-os hőmérsékleten végez- 55 hetjük el. Bázís-katalizált hidrolízis esetében a (II) általános képletű savat sójából ásványi savval (pl. sósavval) történő megsavanyítással fel kell szabadítani. Savval katalizált hidrolízis esetében a (11) általános képletű sav spontán dekarboxileződéssel közvetlenül (1 ) általános képletű vegyületté alakuhat át. 60 Rb helyén valamely (a a-kétszeresen elágazó)-alkoxikarbonil-csoportot (pl. tercier butoxikarbonilcsoportot) tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén, a (II) általános képletű savat mintegy 120—180 °C-os hőmérsékleten, előnyösen hígító- vagy oldószer nélkül, vákuumban elvégzett termolizissel szabadíthatjuk fel. Ilyen körülmények között a (II) általános képletű sav dekarboxileződéssel (I) általános képletű vegyületté alakul. Rb helyén aralkoxikarbonílcsoportot (pl. benziloxíkarbonil-csoportot (tartalmazó (III) általános képletű vegyületek felhasználása esetén a (II) általános képletű savat szokásos hidrogenolitikus módszerekkel (pl. hidrogénnel, atmoszférikus nyomáson, oldószerben pl. etanolban vagy vizes etanolban, palládium-katalizátor jelenlétében) is kialakíthatjuk. A (II) általános képletű sav in situ képzését, majd dekarboxilezését előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy egy fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyületet 2—6 szénatomos alkánkarbonsavban (pl. ecetsavban vagy propionsavban), szervetlen sav (pl. sósav vagy hidrogén-bromid) jelenlétében, pl. 100—150 °C-os hőmérsékleten melegítjük. Ez az eljárás is találmányunk tárgyát képezi. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (TV) általános képletű bifunkciós származékot ciklizálunk (mely képletben X, Y és Z közül az egyik ciano- vagy karbamoilcsoportot és a másik kettő egymástól függetlenül ciano-, karbamoil-, alkoxikarbonil- (pl. metoxikarbonil vagy etoxikarbonil-), vagy aralkoxikarbonilcsoportot (pl, benziloxiku.bonil-csoportot) jelent, X és Y jelentése előnyösen cianocsoport és Z előnyösen metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot képvisel). Az eljárást általában sav- vagy bázis-katalizátor (előnyösen szervetlen sav, mint pl. hidrogén-halogenid, kénsav vagy poltfoszforsav) jelenlétében hajthatjuk végre. Az eljárást előnyösen megfelelő hígítóvágy oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. 1-6 szénatomos alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt) vagy 2-6 szénatomos alkánkarbonsavakat (pl. ecetsavat, propionsavat) alkalmazhatunk. Előnyösen kb. 20-120 °C-os hőmérsékleten dolgozhatunk. Amennyiben valamivel magasabb hőmérsékleten dolgozunk, a (II) általános képletű savak in situ képzését és dekarboxileződését egy lépésben elvégezhetjük pl. hidrogén-bromiddal, ecetsavban, a reakcióelegy forráspontján. A (IV) általános képletű vegyületekf a szerves kémia önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő. így pl. az X helyén cianocsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű telítetlen vegyületre (mely képletben Y és Z jelentése a fent megadott) vagy geometriai izomerjére cianidot addicionálunk pl. oly módon, hogy egy (V) általános képletű vegyületet metanolban 10-50 °C-on kálium-cianiddal reagáltatunk. Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VI) általános képletű 1-helyettesített-indolin-2,3-diont valamely Y-CHj -Z általános képletű vegyülettel (mely képletben Y és Z jelentése a fent megadott) kondenzáljuk, előnyösen bázikus katalizátor (pl. piperidin vagy etanolban) 10-100 °C-os hőmérsékleten. 4
