186016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1'-helyettesített spiro [pirrolidin-3,3'-indolin] -trion-származékok előállítására
1 2 Találmányunk tárgya eljárás új 1 ’-helyettesített spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-trion-származékok előállítására. Találmányunk tárgya továbbá eljárás hatóanyagként az aldóz-reduktáz enzim gátlására in vivo képes 1'-helyettesített spiro(pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2 ,5- -trionokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények olyan elhúzódó diabetes vagy galaktoszémia komplikációinak kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk, amelyek - legalábbis részben - a szövetekben fellépő nem-kívánatos szorbit- illetve galaktit-felhalmozódás következtében alakultak ki. Az aldóz-reduktáz enzim emberben és melegvérű állatokban aldózoknak (pl. glükóz vagy' galaktóz) a megfelelő alditokká (pl. szorbit illetve galaktit) történő katalitikus átalakításáért felelős. Az alditok csupán gyengén hatolnak át a sejf-membránokon és képződésük után már csak további metabolizmus révén távolíthatók el. Ennek következtében az alditok a képződésük helyéül szolgáló sejtekben (pl. lencsében, perifériás idegszövetekben és vesében) való felhalmozódásra hajlamosak, a belső ozmózisnyomást növelik és ezáltal a sejteket elpusztíthatják vagy működésüket meggátolhatják. Ezenkívül a megnövekedett aldit-szint a normálisnál nagyobb metabolit-szintet eredményez és e metabolitok is a sejtek elpusztulását ill. a sejtműködés károsodását idézhetik elő. Az aldóz-reduktáz enzim szubsztrátum-affinitása viszonylag csekély, ez azt jelenti, hogy hatását csak viszonylag nagy aldóz-koncentráció jelenlétében képes kifejteni. Ilyen nagy aldóz-koncentráció a diabetes (fölös mennyiségű glükóz) és galaktoszémia (fölös mennyiségű galaktóz) klinikai körülményei között lép fel. Ennek következtében az aldóz-reduktáz enzim inhibitorai legalábbis részben a szorbit illetve galaktit felhalmozódása következtében kialakult elnyújtott diabétesz vagy galaktoszémia komplikációinak kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. A fenti betegségek komplikációi közül pl. a makuláris ödémát, kataraktust, retinopátiát, nefropátiát vagy a páratlan ideg kondukciót említhetjük meg, Ismeretes, hogy különböző biciklikus ketonokból leszármaztatható bizonyos spiro-kötésű hidantoin-származékok (spiro-kötésű imidazolidin-2,5-dionok) az aldóz-reduktóz enzim működését gátolják. Ilyenek pl. a 4.117.230 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (Sarges) ismertetett (XI) általános képletű vegyületek (mely képletben Z jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinil-, szulfónil- vagy metiléncsoport vagy közvetlen kötés és Y különböző, adott esetben jelenlévő helyettesítőket jelent). Találmányunk alapja az a felismerés, hogy indolin-2,3-dionokból leszármaztatható bizonyos spiro-kötésű szukcinimidck (/Ij általános képletű spiro-kötésű pirro)idin-2,5-dionok) potens aldóz-reduktáz gátló tulajdonságokkal rendelkeznek. Ez meglepő felismerés, minthogy az (I) általános képletű vegyületek a fentiekben említett (XI) általános képletű származékoktól kémiailag több szempontból is különböznek (a spiro-helyzetű szénatommal szomszédos helyzetben az inudazolidin-gyűrű iminocsoportja helyett metiléncsoport helyezkedik el, a kétgyűrűs rész telített gyűrűjének Q-helyzetébe a metiléncsoport helyére N- heiyettesitett iminkarbonilcsoportol /-N(Ra)-CO/ vittünk be). Bizonyos az (I) általános képletnek egyébként megfelelő, de oltalmi igényünkben nem szereplő spiro-kötésű szukcinimidek ismertek (Schaefer H.: Archiv. der Pharmazie (Weinheim) 1970, 303,183-191, C.A. 1970, 73, 3739), e vegyületek aldóz-reduktáz gátló hatásáról azonban említés sem történt. j Találmányunk tárgya eljárás (l)> általános képletű 1 -helyet tesített-spiro[pirrolidin-3 ß ’-indolin ]-trion-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények mely képletben Ra jelentése 2-7 szénatomos alkil-, naftil-metilvagy cinnamilcsoport vagy 2-, 3-, 4- és/vagy 5-helyzetben adott esetben egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal vagy két halogénatommal helyettesített benzilcsoport, és az A benzol-gyűrű adott esetben egy halogénatommal, 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesíteve lehet és gyógyászatiig alkalmas kationt tartalmazó bázisokkal képezett sóik — kivéve az 1 -benz.il- 5és 1 ’-(4- -klór-benzil)-spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-triont és l -benzil-5-klór-spiro-[pirrolidin-3,3 -indolin]-2,2,5-tríont — előállítására. Az (I) általános képletű spiro[pirrolidin-3,3’-indolin]-2,2’,5-trion-származékok számozását a (XII) képletben mutatjuk be. A leírásban használt Ra, Rb stb. megjelölések általános csoportokra vonatkoznak és jelentésük az alábbiakban megadott. Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, éspedig a pirrolidin-gyűrü 3-helyzetű spiro-szénatomját. Az (I) általános képletű vegyületek ezért egy vagy több racemát és optikailag aktív antipódok alakjában izolálhatók ill. lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek valamennyi, aldóz-reduktáz gátló hatással rendelkező racém vagy optikailag aktív formáját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátok rezolválásával vagy a megfelelő optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával, önmagukben ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az aldóz-reduktáz gátló hatást az alábbiakban ismertetésre kerülő standard tesztekkel határozzuk meg. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítményeket orális adagolásra (pl. tabletta, kapszula, granula, diszpergáltható por, szirup, elixir, emulzió, szuszpenzió vagy gél), parenterális adagolásra (pl. steril injiciálható vizes szuszpenzió vagy oldat, olajos oldat vagy szuszpenzió), rektális adagolásra (pl. kúp) alkalmas formában vagy helyileg alkalmazható alakban (pl. a szembe juttatható kenőcs, gél vagy oftalmikusan alkalmas pH-értékre - pl. 7,0—7,6 — pufferolt steril oldat) készíthetjük ki. A találmányunk szerinti eljárás során a gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel, szokásos hordozó- és hígítóanyagok felhasználásával állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti eljárás előnyös foganatosftási módja szerint orálisan adagolható készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítmény pontos formája ill. az alkalmazás módja a betegtől és az aldóz-reduktáz enzimet tartalmazó szövet jellegétől függ. A tabletták az (1) általános képletű vegyületen (a továbbiakban hatóanyag) kívül egy vagy több inert hígítóanyagot vagy 186.016 5 10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60
