186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 radékot szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav (15 ; 1 : 1) eleggyel eluálva kromatografáljuk. Így 0,7 g (±> 1 -[ [l-(bcnzoil-amino>4-fenü-buül]-hi(^roxi-• -foszfinil -acctilJ-L-prolin-bcnzil-észtert kapunk. A vékony rétegk rom ato gram on egyetlen 0,75 Rf-értékű folt látszik, f) (±)-1 [l-(Öenzoil-amino)4-fenil-butil]-hidroxi-foszfmü -acetil]-L-prolin 0,67 g (0,0012 mól) e) pont szerinti termék és 0,05 g 10%-os palládiumosszén katalizátor metanol/ /víz (9 :1) oldószerrel készített elegyét élénken kevertetjük szobaliömérsékleten hidrogéngázatmoszférában 16 órán át. A vékonyrétegkiomatogram azt mutatja, hogy a redukció tökéletlen. Szűrés után 0,05 g friss katalizátort adunk hozzá, és az elegyet hidrogénatmoszférában további 4 órát keverjük. A vékonyrétegkromatogram a 0,24 Rf-értékű kiindulási anyag eltűnését jelzi. Szűrés után az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,35 g (±Vl-[ [l-(benzoil-amino)4-fenil-butil]-hidroxi-foszfinil -acetüj-L-prolint kapunk szürkésszínű szilárd anyagként. A szilikagélen butanol/ecetsav/ /víz (3 : 1 ; 1) elegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogram egyetlen 0,50 Rf-értékű foltot mutat. Az analízis eredménye a Cí4H29Nj06P x 2 H20 összegképletre ; számított: C% 56,68, H% 5,75, N% 5,51, P% 5,S, talált ; C% 56,45, H% 5,88, N% 5,07, P% 5,9. 7. példa (±)-l-[ [ -(Benzoü-amino)-heptil]-hidroxi-foszflnil -acetilj-L-prolin a) [ l-[(Benziloxi-karbonil)-amino]-heptíl -hidroxí-foszfinilj-ecetsav-metíl-észter 5,1 g (0,05 mól) pivalinsavat és 3,8 g (0,025 mól) benzil-karbamátot oldunk 100 ml toluolban. A toluol egy részét (10 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk a víznyomok eltávolítása céljából. Az oldatot argongáz alatt szobahőmérsékletre hűtjük, és 5 g elporított 4 A pórusméretű molekulaszitát adunk hozzá. majd utána 4,4 g (0,025 mól) (metoxi-karbonilan’etilj-diklór foszíint (amelyet a 20.a) példa szerint állítunk elő). Az előbbi elegyhez keverés közben fecskendővel 1,7 ml/perc sebességgel 3,4 g (0,003 mól) frissen desztillált heptaldehidet csepegtetünk. Enyhe melegedést (38 °C) észlelünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. A szilárd anyagokat kiszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és 50 ml vizet adunk hozzá. A lúgos vizes oldatot (pH 8) dietil-éterrel mossuk, és tömény sósavoldattal pH 3,2-re savanyítjuk. Az oldatból leválóolajat 2x150 ml dietil-éterrel extraháljuk, és etil-acetáttal 300 ml-re hígítjuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A dietüéter/etil-acetát elegyből a szárítószeren állva szilárd anyag kikristályosodása észlelhető. Éjszakán át való hűtés után a szilárd kiválásokat kiszűrjük, és 200 ml vízben szuszpendáljuk. A vízben oldhatatlan szilárd anyagokat ismételten mossuk vízzel, így 3,3 g [ 1- -[(benziloxi-karbonil)-amino)-heptil -hidroxi-foszfinil]-ecetsav-metil-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 260-268 °C; bomlás 275 °C-nál. A szilikagélen benzol/ecetsav (7 : 3) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,20 Rf-értékű fő folt látszik és egy 0,30 Rpértékű mellékfolt. b) [(l-Amino-heptil>hidroxi-foszfinil]-ecetsav 1,8 g (0,0052 mól) a) pontban kapott termék 40 ml 10%-os sósavoldattal készített szuszpenzióját keverés közben addig forraljuk visszafolyó hűtő alatt, amíg zavaros oldat keletkezik, és a szilikagélen butanol/ecetsav/víz eleggyel kifejtett vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy kiindulási anyag nincs már ielen (körülbelül 6 óra). Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-éterrel kimossuk az oldatból kivált oljyat. A vizes oldatot vákuumban bepároljuk, így olajos maradékot kapunk. A műveletet néhányszor megismételjük, amíg a maradék már nem ad pozitív klón dión-reakciót, és dietil-éterrel eldörzsölve félszilárd anyaggá válik. Végül forró acetonitrillel végzett ismételt eldötzsöléssel 1,1 g szilárd [(1-amino-heptiíj-hidroxi-fősz fin il]-ecetsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 180-190 °C (fokozatos bomlással) A butanol/ecetsav/víz (3 : 1 : 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,49 Rf-értékű ninhidrinnel reakciót adó folt látható. c) [-(benzoil-amino)-heptil]-hidroxi-foszfinil -ecetsav l g (0,004 mól) b) pontban előállított termékből 30 iil vízzel készített szuszpenzióhoz apránként addig adunk szilárd nátrium-karbonátot, amíg oldat keletkezik (pH 9,5). A fenti oldathoz cseppcnként hozzáadjuk 0,56 g (0,004 mól) benzoil-klorid 10 ml acetonnal készített oldatát, közben a pH-t szilárd nátriumára! bonát adagolásával 9-9,5 között tartjuk. Az adagolást követően és 30 perc keverés után is a vékonyrétcgkromatogram kiindulási anyag jelenlétét mutatja. További 0,56 g (0,004 mól) benzoil-kloridot adunk hozzá 10 ml acetonban, és 30 perc keverés után a vékonyrétegkromatogram azt mutatja, hogy nincs ninhidrinnel színreakciót adó folt. Szűrés és diedl-étorrel való mosás után az elegyet tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból leváló olajat etÜ■acetáttal extraháljuk, és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert vákuumban el desztilláljuk, és a félszilárd maradékot diizopropil-éterrel ismételten eldötzsolve 0,6 g szilárd [l-(benzoil-amino)-heptil]-hidroxi-foszfinil -ecetsavat kapunk. A szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3 ; 1 : 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetien 0,50 Rf-értékű folt látszik. d) (±)-l-[ [l-(benzoil-amino)-heptil}-hidroxi-foszfinil -acetü]-L-projÚn-benál-észter 0,32 g (0,002 mól) l,l’-karbonil-diimidazolt adunk 0,58 g (0,00154 mól) c) pontban kapott termék 30 ml tetralúdrofuránnal készített 0 °C-os oldatához. Az elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük. Hozzáadjuk 0,4 g (0,002 mól) L-prolin-benzil-észter 5 ml tetrahidrofhránnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 20 órát keverjük, majd az elegyet vákuumban bf pároljuk, A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk 5 ml víz hozzáadásával, majd 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal (pH 2-ig\ nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,8 g üvegszerű szilárd maradékot kapunk. A szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav (19.1 :1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,14 Rpértékű fő folt, egy 0,33 Rf-értékű halvány folt és a felcseppentés helyénél egy folt látszik. A szilárd anyagot srilikagélen diklór-metán/metanol (19 : 1) eleggyel eluálva kroma-186.01 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
