186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 tografáljuk, amíg vékonyrétegkromatogramon már nem látszik 0,33 Rf-értékű folt, majd utána diklór-metán/metanol/ecetsav (19 : 1 : 1) eleggyel eluálva1 0,66 g amorf, szilárd (±)-l-[ [l-(benzoil-amino>heptilj-hidroxi-foszílnil -aceül]-L-prolin-benzil-észtert kapunk. Vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,14 Rf-értékű folt látszik. e) (±)-l-[ [,-(tíenzoil-aimno)-heptilj-íúdroxi-foszflnil -acetil]-L-prolin 0,6 g (0,0011 mól) d) pontban kapott termék és 0,08 g 10%-os palládiumoss7,én katalizátor metanol/ /víz (95 ; 5) eleggyel készített elegyét élénken keverjük egy atmoszféra nyomású lűdrogéngázban, ainíg már nem fogy lúdrogén (körülbelül 6 óra). Vákuumban végzett bepárlás után a maradékot dierií-éterrel eldörzsöljük, és kiszűrve 0,38 g amorf, szilárd (±)-l-[ (l-(benzoil-amino)-hepul]-hidroxi-foszfínil - -acetil]-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 260-275 C (bomlás). összegképlet :C2 iHj ,N206P x 2,5 1120. 8. példa (±)-1 - [ ( 1 (rienzoil-amino)-3 -fenil-pro pil ]--lúdroxi-foszfmil -acetilj-4-etilénbisztio-L-prolin a) [ l-[(Öen/jloxi-karbonil}amino)-3-fenil propil - -lűdroxi-foszfinilj-ecetsav-meül-és/.ter 10,2 g (0,1 mól) pivalinsavat és 7,6 g (0,05 mól) benzil-karbamátot oldunk 100 ml toluolban. A toluol egy részét (20 ml) atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk a víznyomok, eltávolítása céljából. Az oldatot argonatmoszférában szobahőmérsékletre hú'tjük, és 10 g elporított 4 A pórusméretű molekulaszitát, majd 8,75 g (0,05 mól) (metoxi-karbonil-metil)-diklór-foszfint (amelyet a 6. példa a) pontja szerint állítunk elő) adunk hozzá. Ezután 5 perc alatt cseppenként 6,9 g (0,05 mól) 3-fenii-propionaldehidet. Enyhe melegedést (körülbelül 45 °C) észlelünk. A. reakcióelegyet szoDahőmérsékleten 1 órát keverjük; 30 perc után további szilárd anyag válik ki a reakcióelegyből, ami gélképződést okoz, és nehéz keverni. A szilárd anyagokat kiszűrjük, és 700 ml forró diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropil-éterrel eldórzsölve 11,6 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 143 -147 °C. A szilikagélen diklor-metán/metanol/ecetsav (8 : 1 : 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,50 Rf-értékű folt látszik. Egy 0,4 g-os mintát 20 nü etil-acetátból átkristályosítva 0,35 g analitikai mintának megfelelő tisztaságú [ l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -lúdroxi-foszfinilj-ecetsav-meül-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 147- 149 °C. Összegképlet : C2 0 H2 4 N06 P. b) [(1-Amino-3 -fenil-propilj-hidroxi-foszílnilj-ecetsav 3 g (0,0074 mól) a) pontban kapott tennék 60 ml 1071-os sósavoldattal készített szuszpenzióját keverés közben visszafolyó hűtő alatt addig forraljuk, amíg a szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav (8:1 : 1) elegybcn kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon kiindulási anyag nem látszik, csak egy elnyújtott 0,20 Rf-értékű, ninlúdrinnel színreakciót adó folt. Az elegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, di etil-éterrel mossuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot ismételten eldorzsöljük 20 ml vízzel, és vákuumban bcpárol-Sk, amíg a víz hozzáadására fehér szilárd anyag válik . A szilárd anyagot kiszűrjük, acetonitrille] eldörzsöljük, és vákuumban szobahőmérsékleten megszárítva 1,2 g ((l-aminoö-fenil-propil)-hidroxi-foszfinU]-ecetsavat kapunk. Szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3 ; 1 :1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,40 Rf-értékű ninhidrinnel reakciót adó folt látszik. c) [l-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hid : fosztlnil -ecetsav 1,1 g (0,0043 mól) b) pontban kapott termék 30 ni vízzel készült szuszpenziójához (pH 2,8) addig adunk szilárd nátrium-karbonátot, amíg oldatot kapunk (pH 9,0). Az oldat pH-ját szilárd nátrium-karbonát adagolásával 9-9,5 között tartjuk, mialatt 0,7 g (0,005 mól) benzoil-klorid 10 ml acetonnal készült oldatát adagoljuk bele cseppenként. A szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon 0,40 Rf-értéknél látszik egy ninhidrin-pozitív folt és 0,55 Rf-értéknél egy foszfor-molibdénsawal melegítésre jelentkező folt. további 0,7 g (0,005 mól) benzoii-kloridot adunk hozzá 10 ml acetonban, miközben a pH-t az előbbiekhez hasonlóan 9—9,5 között tartjuk. A vékonyrétegkromatogram ninlúdrinnel nem ad foltot, A lúgos oldatot megszűrjük (a szuszpenzióban lévő szilárd anyagok eltávolítása céljából), die til -éterrel mossuk, és tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk. Az oldatból leváló olajat etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnéziuin-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 1 g amorf szilárd [ -(Denzoil-amino)-3-feni]-propii]-I idroxi-foszfmil -ecetsavat kapunk. A szilikagélen b itanol/ecetsav/víz (3.1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,55 Rf-értékű fe lt látszik. d) (±)-l-[ [l-(Benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszünil -aeetiIJ-4-etilénbisztio-L-prolin-metil-észter 0,5 g (0,003 mól) 1 ,l’-karbonil-diimidazolt adunk 0,8 g (0,0023 mól) c) pontban kapott termék 50 ml tetralúdrofuránnal készített és jeges vizes fürdőben lehűtött oldatához. Az elegyet 1 órán át keverjük hidegen, majd 0,004 mól tríetil-amint és 0,8 g (0,003 m ál) 4-etilénbisztio-L-prolin-metil-észter-hidrokloridet adunk hozzá. Az elegyet szobaliőmérsékleten 56 órát keverjük. A szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3 : 1 ; 1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,63 Rf-értékű fő folt és egy 0,55 Rf -értékű mellékfolt látszik. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 75 ml etil-acetátban oldjuk 10 ml víz hozzáadása mellett. Mossuk pH lúg 57 -os kálium-lűdrogén-szulfát oldattal, majd nátriun -klorid oldattal, és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Az 1,1 g amorf szilárd maradékot szilikagélen diklór-metán/ /metanol (95 : 5) majd diklór-mctán/metanol/ecetsav (95 : 5 : 5) eleggyel eluálva kromatografáljuk, így 0 45 g amorf, szilárd (±)-l-[ [l-(benzoü-amino)-3-fenil-propü]-hidroxi-foszfinü -acetilj-4-etilén bisztio L-prolin-metíl-észtert kapunk. A vékonyréteg, krematogramon egyetlen 0,66 Rf-értékű folt látszik. A fenti eljárásban felhasznált 4-etilénbisztio-L-prolin-metil-észter-lűdrokloridot úgy állítjuk elő, hogy sósavgázt buborékaltatunk át 0 °C-on 30 percig 1,3 g (0,0053 mól) 4-etilénbisztio-L-pralin 25 ml metanollal készített oldatán. A diklór-metán/me5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
