186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 átkristályositással készítünk analitikai mintát az 1- -hbenziloxj-karbonilVaminoj-pentil -metil-foszflnsavbol, amelynek olvadáspontja 138-150 °C. b) l-((Benziloxl-karboníl)-amino}-penÜl -metU-foszÖnsawbenzJl-észter 4,0 g (0,0134 md)a) pontban kapott terméket oldunk 300 ml diklór-metánban, és az oldatot jeges fürdőben lehűtjük. Apránként hozzáadunk 8,4 g (0,0373 mól) l-benzil-3-p-toüUriazint. Éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd az oldatot 5%-os kálium-hldrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így il g vörös olajat kapunk. Ezt az anyagot szilikagélen etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 5,1 g l-((benziloxi-karbonil>amino]-pentil -metfl-foszunsav-benzil-észterhez jutunk fehér, félszilárd anyagként. c) [Benziloxi- l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-pentíl -íoszfinilj-ecetsav 0,04 móllítium-diizopropil-amid oldatot készítünk tetrahidrofuránban 16 ml (0,04 mól) 2,6 n n-batil-Jítíum oldatnak 5 g (0rf05 mól) diizopropil-amin 75 ml pentánnal készített 0 C-ra hűtött oldatához való hozzácsepegte tésével. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és 50 ml tetrahidrofuránnal helyettesítjük. Az oldatot —76 °C-ra hűtjük, és 30 perc alatt hozzáadjuk 4,2 g (0,0108 mól) b) pontban előállított benzü-észter-számiazék 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, utána molekulaszitán szárított szén-dioxidot buborékdtatunk át 10 percig a reakcíóelegyen. Az elegyet 10 percig keverjük, utána szobahőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10%os sósavoldattal 1 pH-íg savanyítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-kloriddal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és diklór-metánnal mossuk. A lúgos fázist tömény sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,7 g (benziloxi- l-((benáloxi-karbonil)-amino]-pentil -foszfinilj-ecetsavat kapunk olajként. Vékonyrétegkromatogram (szilikagél; benzol : :ecetsav=7 ;1);2 folt, Rf 0,17;0,15. d) (t)-l- [Benziloxi- l-f(benaloxi-karbonil)-aminoj-pentil - foszfinilj-acetil -L-prolin-benzil-észter 1,2 g (0,0074 mól) l,r-karbonil-diimidazolt adunk 3,2 g (0,0074 md) c) pontban nyert termék 40 mi acetonitrillel készített és 0 °Cra lehűtött oldatához. Utána hozzáadjuk 1,5 g (0,0074 mól) L-prolin-benzil-észter 20 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 4,8 g olajos maradékot kapunk. A szilikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogram foszfor-molibdénsawal melegítve egy 0,28 Rf-értékü fő faltot mutat. Az olajat sziiikagélen etíl-acetát/di klór-metán (1 ; 1) eieggyel és etil-acetáttal eluálva kromatografáljuk^ így 3 2 g (±Vl- [benziloxí- l-((benziloxi-karbonil)-aminoJ-pendí - foszfiniljacetil -L-prolin-benzll-észtert kapunk. e) (±)-l- ((l-Amino-pentil>hjdroxi-foszfinil}-acetll -L-prolln 3,1 g (0,005 mól) d) pontban kapott benzil-észter termék és 0,15 g 5%-os palládiumosszén 60 ml ecetsav/metanol (1 : 9) ddószereleggyel készített elegyét élénken kevertetjük egy atmoszféra nyomású hjdrogéngázban, amíg már nem fogy több hidrogén (körülbelül 350 ml). A maradékot acetonitrillel eldörzsölve 1,5 g bizonytalan olvadáspontú (170-190 °C, bomlás) szilárd anyagot kapunk. Sziiikagélen butanol/ /ecetsav/víz (3 ; 1 : 1) eieggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon ninhidrinnel előhíva egyetlen 0,10 Rf értékű fdt látszik. A szilárd anyagot 120 ml vízben oldjuk, etil-acetáttal mossuk, szűrjük, és Jjofillzálva 1,4 g (±)-l- [(l-amino-pentíl)-hidroxl-foszfinilj-acetil -L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 140-190 °C (bomlás); [a]D = -65°. 3. példa (±>1- [(l-Amino-etil>hidroxi-foszfiníl]-acetil -L-prolin a) l-[(tíenziloxi-karbonil)-amino]-etil -metil-foszflnsav 10.2 g (0,1 md) pivalinsavat adunk 100 ml toluolhoz. A tolud egy részét (10 nü) ledesztilláljuk a nedvcsségnyoniok eltávolítása céljából. Keverés közben szobahőmérsékleten 7,5 g (0,05 md) benzilkarbamátot, 5,0 g elporított 4 Â pórusméretű molekulaszitát és 5,8 g (0,05 md) metil-diklór-foszfínt adunk hozzá. Utána élénk keverés közben szobahőmérsékleten 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 3,3 g (0,075 md) acetaldehidet Az adagolás alatt a reakdóelegy hőmérséklete 55 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 órát keveijük, utána 100 ml diklór-metánt adunk hozzá, és megszüljük az elegyet. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 125 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát ddatban ddjuk, 3x40 ml diklór-metánnal mossuk, és az egyesített diklór-metános extraktumokat 2x15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal reextraháljuk. Az egyesített vizes lúgos fázisokat tömény sósavon da ital pH 3,2-re savanyítjuk, és 3x20 ml éterrel e ctraháljuk. Utána tömény sósavddattal pH 1-re savanyítjuk és 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az ddószert vákuumban eltávdítjuk. A 10,9 g maradék szobahőmérsékleten megszilárdul. A szikkagden düdór-metán/metanol/ecetsav (8 ; 1 : 1) eieggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon 0,30 Rf-értéknél egy fő folt látszik. Az anyagot 110 ml acetorütrilbol végzett második átkristályositással anaJitikailag tiszta l-í(benzilo>i-karbonil)-amino]-etil -metil-foszfinsavat kapunk, amelynek dvadáspontja 118-119 °C. összegképlet : C ! i H16 NO4 P. b) l-[(Benziloxi-karbonll)-amino]-etil -metil-foszfir.sav-benzil-észter 9.2 g (0,036 md) a) pontban előállított termékből 150 ml diklór-metánnal visszafdyó hűtő alatt forralva ddatot készítünk, és utána lehűtjük szobahőmérsékletre. Keverés közben apránként hozzáadunk három ekvivalens 3-benzil-l-p-tolil-triazint. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük vízzel, 5%-os kálium-hldrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén -karbonát ddattal mossuk, magnézium-szulfáton 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
