186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 szárítjuk, és vákuumban bepárolva olajos maradékot kapunk. A maradékot 500 ml dietil-éterben oldjuk. Lehűtés után 7,6 g szilárd anyag kristályosodik ki' az oldatból, amely 108-110 C-on részben megolvad, majd 128-130 °C-on tökéletes olvadékká válik. Átkristályosítjuk 80 ml etil-acetátból, így 6,2 g terméket kapunk, amely 98-108 °C-on zsugorodik, olvadáspontja 138-140 °C. Etil-acetátból végzett másodszori átkristályosítással analitikai mintának megfelelő l-[(benziloxi-karbonü)-amino]-etil -metil-foszfinsav-benal-észtert kapunk, amelynek olvadáspontja 138-140 °C. Szílikagélen benzol/ecetsav (7:1) oldószereleggyel kifejlesztett rétegkromatogramon foszfor-molibdénsawal történő melegítéssel való előhívás után 0,21 Rf-értékű fő folt látszik. c) [Űcnziloxi- l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-etil - -foszflnilj-ecetsav 0,04 mól lítium-diizopropil-amid oldatot készítünk 50 ml tetrahidrofuránban az 1 .jpélda c) pontjában leírtak szerint. Az oldatot -76 tfC-ra hűtjük, és 3,5 g (0,01 mól) b) pontban előállított benzil-észter tennék 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 30 perc alatt. A reakdóelegyet 15 percig keverjük, utána molekulaszitán szárított szén-dioxidot buborékaltatunk 10 percen át az oldatba. További 10 perc keverés és szobahőmérsékletre való felmelegítés után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10%-os sósavoldattal pH 1-re savanyítjuk, 2x75 ml diklór-metánnal extraháljuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 75 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, és diklór-metánnal mossuk. A vizes lúgos oldatot tömény sósavoldattal pH 1-rc savanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, ezt nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 3,1 g [benziloxi-l-[(benziloxi-karoonil)-amino]-etil -foszfinü]-ecetsavat kapunk olajként. A szílikagélen benzol/ /ecetsav (7:1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon 0,17 Rf-értéknél egy fő folt látszik. b)(±)-l- [Benziloxi- l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-etil -foszfinilj-acctil -L-prolin-benzil-észter 1 g (0,066 mol) l.r-karbonil-diimidazolt adunk 2,5 g (0,063 mól) c) pontban előállított termék 40 ml acetonitrillel készült és 0 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 1 órán át 0 °C-on keverjük. Hozzáadjuk 1,3 g (0,066 mól) l-prolin-benzil-észter 20 ml acetonitrillei készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradékot 125 ml diklór-metánban oldjuk, 5%-os kálium-hidrogén-szulfát oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot vákuumban bepárolva 3,3 g olajat kapunk. A szílikagélen etil-acetáttal kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon 0,10 Rf-értéknél egy fő folt látszik, Az olaj 2,2 g-os részletét szilikagélen etil - -acetáttal eluálva kromatografáljuk, így 1,7 g (±)-l- [benziloxi- l-[(benziloxi-karbonil)-amino]-etil - foszfipill-acetíl -Lprolin-benal-észtert kapunk. e) (±,-1- [(l-Amino-etü)-liidroxi-foszfinil]-acetil -L-proün 1,5 g (0,0026 mól) d) pontban kapott tennék és 0,100 g 5%-os palládiumosszén 50 ml ecetsav/metanol (1 : 9) oldószereleggyel készített elegyét élénken keverjük egy atmoszféra nyomású hidrogéngázban, amíg a hidrogénabszorpció megszűnik (körülbelül 165 ml) Az elegyet szűrjük, és vákuumban bepárcdjuk. A maradékot desztillált vízben feloldjuk, millipore szűrőn szűrjük, és lioftlizálva 0,65 g határozatlan olvadásponttá szilárd anyagot kapunk, amely 175-200 °C-nál bomlik. A szílikagélen butanol/ecetsav/viz (3 : 1 : 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékony rétegkromatogramon ninhidrinnel végzett előhívás után egyetlen 0,10 Rf-értékű folt látszik. Két Idsédet 0,8 g egyesitett termékének 2 ml vízzel készített oldatát 75 ml AG-50 W-vel töltött, 25,4 mm (l") átmérőjű oszlopba öntjük, és vízzel eluáljuk. A vizes oldatot liofilizáljuk, így 0,7 g (±>1- [(l-amino-etil>hidroxl-foszfinilj-acetil -L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 175 -200 °C (bomlás). A szilikagélen butanol/ /ecetsav/víz (3 : 1 : 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon ninhidrinnel végzett előhívás után egyetlen 0,13 Rf-értékű folt látszik. 4. példa a) l-[(Etoxi-karbonü)amino}-3-fenil-propil -metil-foszírnsav 10,2 g (0,1 mól) pivalinsavat és 4,5 g (0,05 mól) etil-karbamátot oldunk 160 ml tojuolban. A toluol egy részét (10 nil) atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk a víznyomok eltávolítása céljából. Az oldatot argongáz alatt lehűtjük szobahőmérsékletre, és hozzáadunk 5,6 g (0,05 mól) metil-diklór-foszfint és 5 g clporított 4 Â pórusméretű molekulaszitát, majd fecskendővel 8 g (0,06 mól) 3-fenil-propionaldehidet (lúdrofahéjaldehid). Enyhe melegedés (körülbelül 43 C-ra) észlelhető. Az elegyet 1 órát keverjük, utána a szuszpenzióban lévő szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 nrl diizopropil-éterrel eldörzsölve 12,1 g szilárd terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 119-125 °C. A szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3:1 ; 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon 0,50 Rf-értéknél egy nagy folt, 0,55 Rf-értéknél egy kis folt látszik foszfor-mojibdénsawal melegítve végzett előhívás után. Egy mintát átkristályosítunk 10 ml etil-acetátból, így 0,3 g l-[(etoxi-karbonil>amino]-3-fenil-propil -metil-foszfinsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 127-129 °C. összegképlet ; C, 3 Hj oNŰ4 P. b) l-[(Etoxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -metil-foszfinsav-benzü-észter 11 ml (0,045 mól) bisz(trimetil-szilil)acetamidot adunk fecskendővel 10 g (0,035 mólja) pontban előállított tennék 50 ml diklór-metánnal készített oldatához argongázatmoszférában. Az elegyet szobahőniérsékleten 1 órát keverjük. Az oldószert és a bísz(trimetil-szilil)-acetamid feleslegét szobahőmérsékleten vákuumban eldesztilláljuk, A maradékhoz 50 ml diklór-metánt adunk, majd utána 8,5 g (0,04 mól) foszfor-pentakloridot, és a kapott oldatot 1 órát keverjük, Az oldószer vákuumban szobahőmérsékleten végzett eltávolítása után 50 ml diklór-metánt adunk a maradékhoz. A kapott oldathoz keverés közben szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 4,2 g (0,039 mól) benzil-alkohal és 5 g (0,05 mól) trietil-amin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát. Szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, utána a reakdóelegyet térfogatának kétszeresére hígítjuk diklór-metánnal. Nátrium-klorid oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét nátrium-klorid ol5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
