186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 m6)os lítium-karbonát oldatot. Amint az oldat az adagolás alatt zavarossá válik, a zavarosodást acélon hozzáadásával megszüntetjük úgy, hogy az elegy végtérfogata 30 ml legyen. Szűréssel eltávolítjuk a szilárd anyagok nyomait, az oldatot vákuumban bepátoljuk 15 mj-ie, és vizet adimk hozzá kezdődő zavarosodásig. Az elegyet millipore szűrőn szűrjük, és liofilizáljuk. így 0,2 g pirosszínű szilárd anyagot kapunk. A szuikagélen butánol/ecetsav/víz (3 : 1 ; 1) oldószerelegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,62 Rf-értékű folt és egy 0,44 Rf-értékű halvány mellékfolt látszik. A szilárd anyagot 10 ml HP-20 AG-vel töltött oszlopra öntjük, és vízzel, majd víz/aceton 1-100% gradienssel (1;4; 10; 50; 100% aceton) eluáljuk. így 0,046 g (±)4-[ [l-(benzoil-aniino>3-fenil-propilj-hidroxi-foszfinil -aceul]-L-prolin-(pivalói!oxi-metil)-észter, lítiunisót kapunk. A szilikagélen butanol/ecetsav/víz (3 : 1 : 1) oldószerelegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,62 Rf-értékű folt látszik. Az elemanalízis eredménye a CivH36N2OsP x x Li x 2,5 HjO összegképletre: számított; C% 55,84, H%6 62, N%4,49 P%4,96, talált: C%56,04,H%6,44,N%4,19, P%4,60. 16. példa (±)-l-[ [l-(tíenzoil-amino)4-fenil-butil]-(pivaloiloxi-metoxij-foszíinil -acetilj-L-prolin a) (±)-l-[ [l-(Benzoil-amino>4-fenil-butil}-(pivaloiloxiunetoxij-foszfmil -acetilj-L-prolin-benzil-észter Trietil-amin és (klór-metil)-pivalát ckvimoláris elegyét adjuk (±)-]-[ [l-(benzoil-amino)4-feniJ-butil]-hidroxi-foszfinil -acetil]-L-prolin-benzíl-észter (amelyet például a 20. d) példában leírtak szerint állítunk elő( dimetil-formamiddal készített oldatához argongázatmoszféra alatt, Az elegyet szobahőmérsékleten néhány órát keverjük, etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, nátriuni-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék kromatografálásával jutunk a (±)-l-[ [l-(benzoil-amino)4-fenil-butil]-(pivaloiloxi-metoxi)-foszfinü -acetilj-L-proMn-benzil-észterhez. b) (±)-l- [l-'(Benzoil-amino)4-fenil-butil]-(pivaloiloxi-metoxij-foszfinil -acetil-L-prolin Az a) pontban előállított diészter-származék metanollal készített oldatához 10%-os palládiumosszén katalizátort adunk, és a kapott elegyet Parr-féle hidrogénező készülékben rázatjuk néhány órán át. A katalizátort kiszűrjük, és a metanolt eldesztilláljuk a szűrletbőj. A nyerstermék szilikagélen végzett kromatografálásával jutunk a (±)-l-[ jT-(benzoil-amino)- 4-fenil-butil]-(pivaloÜoxi-nietoxi)-foszfÍnil -acetill-L-prolinhoz. Rf 0,68 (szilikagélen, butanol/ecetsav/víz 3:1:1). 17. példa Tabletta készítéséhez szükséges alkotórészek a kövptkp7nk » (±)-l-[ [ 1 (Benzoil-amino)-3- -fenil-propilj-hidroxi-foszflnil - -acetil)-L-prolin 100 mg Kukoricakeményítő 50 mg Zselatin 7,5 mg Avicel (mikrokristályos cellulóz) 25 mg Magnézium-sztearát 2,5 mg 185 mg 1000 darab tabletta készítéséhez megfelelő menynyiségű (±)-l [j[l-(benzoil-amino)-3-fenil-propiJ]-hidroxi-foszfinilj-acetilj-L-prolint és kukoricakeményítőt összekeverünk a zselatin vizes oldatával. A keveréket megszárítjuk, és finom porrá őröljük. Az Avicelt és utána a magnézium-sztearátot is összekeverjük a granulátummal. Utána ezt a keveréket 1000 darab egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. Hasonló módon készíthetők 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a példák szerinti termékek bármelyikéből. 18. példa Tabletta készítéséhez szükséges alkotórészek a következők; (±}-l-[í[l (tíenzoil-amlno)-3-fenil-piopüj-hidroxi-foszfinilj-acetil]--4-etilénbiszdo-L-prolin 50 mg Laktóz 25 mg Avtcel 38 mg Kukoricakcményítő 15 mg Magnézium-sztearát 1 mg 130 mg Az 1000 darab tabletta készítéséhez elegendő mcnnyiségű (* > 1 -[( [ 1 -(benzoil-amino)-3-fenil-propilj-hidroxi-foszunii]-acetil]4-eitlénbisztio-L-prolint, laktóit és Avicelt összekeverjük, és utána homogenizáljuk a kukoricakeményítővel. Hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a száraz keveréket tabiettaprésen 1000 darab, egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává préseljük. A tablettákat Methocel E 15 (m etil-cellulóz) oldatával vonjuk be, amely színezőanyagkén Yellow No.6-ot tartalmaz. Hasonló módon készíthetők egyenként 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a példák szerinti termékek bármelyikéből, 19. példa 1. sz. zselatin kapszulákat töltünk meg 100 mg hatóanyagot tartalmazó alábbi keverékkel: ( -)- l-[[[l-(benzoil-amino)4-fenil-butil j-liidroxi-foszfmilj-acetil)-L-prolin 100 mg Magnézium-sztearát 7 mg laktóz 193 mg Hasonló módon készíthetők 100 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák a példák szerinti termékek bármelyikéből. 20 példa Injektálható oldat a következő alkotórészekből készíthető . (±)-1 -{[ U- [(Etoxi-karbonií >aminoj-acetüj-L-prolín 500 g Metil-p araben 5 g Propil-paraben 1 g Nátrium-klorid 25 g Injekciós minőségű viz 5 liter A hatóanyagot, a tartósítószereket és a nátriumkloridot feloldjuk 3 liter injekciós minőségű vízben és a térfogatot feltöltjük 5 literre. Az oldatot steril szűrőn megszűrjük, és aszeptikusán előre sterilezett fiolákba töltjük, amelyeket előre sterilezett gumi zá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 18
