186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 rókupakokkal zárunk le. Minden egyes fiola 5 ml oldatot tartalmaz, amelyben milliliterenként 100 mg hatóanyag van. Hasonló módon készíthető milliliterenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható oldat a példák szerinti termékek bármelyikéből. 21. példa Tabletta készítéséhez szükséges alkotórészek a következők; KBenzoil-amino).3 -fenil■propil].liidroxi-foszfmilj-acetü]-L-prolin 100 mg Avicel 100 mg Hidroklorotiazid 12,5 mg Laktóz - 113 mg Kukoricakeményítő 17,5 mg Sztearinsav 7 mg 350 mg Az 1000 darab tabletta készítéséhez elegendő mennyiségű (±)-l-[ [l-(benzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfiniJ -acetil]-L-prolint, Avicelt és a sztearinsav egy részét összekeverjük. A csomókat megőföljuk, és áttörjük egy 2. sz. szitán, majd összekeverjük a hidroklorotiaziddal, laktózzal, kukoricakeményítővel és a sztearinsav maradékával. Az elegyet tablettaprésen kapszula alakú 350 mg-os tablettákká préseljük, A tablettákat félbetörésre alkalmas rovátkákkal látjuk el. Hasonló módon készíthetők egyenként 100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták a példák szerinti tennékek bármelyikéből. 22. példa l-[2-[[Met°xi-(l-benzil0xl-amido-3-fenil)-propil]-fosz fi nil-metil]-propionil]-proün-bénái-észter Me dl- 2- [me toxi- ( 1 - benzilo xi-ami do-3 - fenil)-pr opilj-foszflnil-metil -propionátot reagáltatunk 1 n nátrium-hidroxid oldattal a megfelelő propíonsawá. Ebből a savból 0,22 g-ot oldunk 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és a kapott oldatot lehűtjük 0 °C-ra, és argongáz alatt 0,0907 g (0,56 mmól) 1^ 1 ’-karbonfi-diimidazolt adunk hozzá. Az elegyet 0 °C-on 1 órát keverjük, utána 0,16 ml (0,11 g, 1,08 mmól) trietil-amint adunk hozzá, majd 0,139 g (0,51 mmól) prolin-benzíl-észter-hldrokloridot. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és éjszakán át keverjük. A szuszpenziót etil-acetáttal hígítjuk, és a kapott elegyet kálium-hidrogén-szulfát oldattal, vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az egyesített szerves extraktumokat bcpárolva 0,240 g cím szerinti vegyületet kapunk üvegszerű anyagként. A szilikagélen etil-acetát/ecetsav/víz (15 : 1 : Ijoldószerelegyben kifejlesztett vékonyrétegkrornatogramon Rf= 0,45. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az 1 általános képletű amino-, illetve szubsztituált amíno-foszfinil-alkanoil-L-proIin^zármazékok, a prolin karboxilcsoportján képezett 1-4 szénatomos alkilészterelk, ben/ílészterük és pivaloiloxi-metilészterük, valamint sóik előállítására - a képletben X jelentése L-prolll-, 4-[fenll-(l -2 szénatomos)-alkilj-L-prolil- vagy 4 -etilénbrsztío -L-prolilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 6 szénatomos alkanoücsoport, benzoilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, fenil-(l-2 szénatomos)-alkoxi-karbonilcsoport, 4-6 szénatomos dkloalkil-karbonilcsoport vagy (5-oxo-2-pirrolidinil)-karbonficsoport, R2 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l~4 szénatomos>alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilisoport, benzilcsoport vagy pivaloiloxi-mefilcso- POft, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1 - , azzal jellemezve, hogy II általános képletű savat - a képletben R2, R4 és n a fenti jelentésű, R[ j lentése azonos R, fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével,, és R3 a fenti jelentésű a pivaloiloxi motücsoport kivételével - vagy reakcióképes származékát III általános képletű L-prolin-vegyülettel — X a fenti jelentésű - vagy 1-4 szénatomos alkfiészterével vagy benalészterével vagy savaddíciós sójával reagáltatunk; majd kívánt esetben olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R, és/vagy R3 jelentése fűdrogénatom, olyan I általános képletű vegyülettől, amelynek képletében R, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy fenil-(1-2 szénatomos)-alkoxl-karbonilcsoport és/vagy R3 csoportot eltávolítjuk; kívánt esetben a prolin karboxilcsoportján képezett 1-4 szénatomos alkilésztert vagy benzilésztert R, és/vagy R3 átalakításával egyidejűleg vagy önállóan szabad savvá alakítjuk; kívánt esetben egy olyan 1 általános képletű vegyületet, amelynek képletében R, és/vagy R3 jelentése hidrogénatom, olyan I általános képletű vegyületté alakítunk, amelynek képletében R, és/vagy R3 a tárgyi körben megadott a hidrogénatom kivételével; kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében a prolin karboxilcsopoitja szabad, 1-4 szénatomos alkilészterévé, benzilészterévé vagy plvaloiloxi-metilészterévé, illetve sójává alakítunk. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás ölyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, lúdrogénatom, R2 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-etilcsoport, R3 és R4 hidrogénatom, X L-prohicsoport n értéke 0, azzal jellemezv e, hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R[ benáloxi»karbonilcsoport, R3 benzilcsoport, n, R2 és R4 ebben az igénypontban megadott, L-prolin-benzllészterrel reagáltatunk, majd az Rx és R3 csoportot hidrogénatommá, illetve a benzilésztert szabad savvá alakítjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R! benzoücsoportot, R2 ffcnil-(2—3 szénatomos}alkilcsoportot, R3 és R4 hidrogénatomot, X L-propilcsoportot jelent és n értéke 0, azzal jellemezve, hogy olyan II általános képletű vegyületet, amelynek képletében R[, R2, R3 és n ebbei az igénypontban megadott, L-piolin-benzllészterrel reagáltatunk, és a kapott benzilésztert szabad sí wá alakítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5á 60 19
