186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 Jens trietil-amin (0,5 g; 0,0048 mál)ő mi metanollal készített oldatával elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 percig keverjük, és utána vákuumban be-' pároljuk. A kapott szilárd maradék 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját használják fel az előbb leírt reakcióban. b) [1(±),4S]-1- ^(l-Amino-3-fenil-propil)etoxi-foszfinilj-acetíl -4-benziI-L-pralin 0,9 g (0,00148 mól) a) pontban előállított [l(±),4S]-l-{ [ {j'[(benziloxl-karbonü)-amino]-3-fenil-propilj -etoxi-foszßnilj-acetil}-4-benzil-L-prolin és 0,08 g 10%-os palládiumosszén katalizátor metanol/ /víz (9:1) oldószerrel készített elegyét élénken kevertetjük hidrogénatmoszférában, amíg több lűdrogén már nem fogy (éjszakán át). Az elegyet megszűrjük, és vákuumban bepároljuk, így 0,7 g [1(±),4S]-l-{[(l-amino-3-fenil-propU)-etoxi-foszflnil]-acetilj 4- - ben zil-L-prolint kapunk üvegszerű szilárd anyagként. A szilikagélen diklór-metán/nietanol/ecetsav (8:1:1) eleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,30 Rf-értékű elnyúlt folt látszik (előhívás nlnhidtinnel és/vagy foszfor-molibdénsawal melegítve). c) fl(±),4S]-l-[{[l-(Benzoil-amino)-3-feniJ-propil]-etoxi-foszfinilj-acetÜ ]-4-benzil-L-prolin 0,185 g (0,00148 mól) benzoesav és 0,2 g (0,00148 mól) 1-hidroxi-benztriazol-hidrát 10 ml tétrahidrofuránnal készült oldatát 0 °C-ra hűtjük, majd apránként hozzáadunk 0,3 g (0,00148 mól) N.bT-diciklohexil-karbodiimidet. A fürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten 70 percig keverjük. A kapott elegyhez 5 ml dimetil-formamjdot adunk, és utána hozzáadjuk 0,7 g (0,00148 mól) b) pontban kapott termék és 0,3 g (0,003 mól) trietil-amin 4 ml dimetil-formamiddál készített oldatát, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. A szilárd anyagokat kiszűrjük, etil-acetáttal mossuk, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Szűrés után az oldatot 2x50 ml vízzel, 2x5 ml 10%-os citromsavoldattal, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepárolva 0,95 g halványbarna üvegszerű szilárd anyagot kapunk. A szilikagélen diklór-metán/ /víz/ecetsav (8 : 1 ; 1) oldószerelegyben kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egy 0,50 Rf-értékű nagy folt látszik. Az anyagot szilikagélen benzol/ecetsav (4:1,7 ;3) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk,így 0,6 g narancssárga szilárd terméket kapunk. A szilikagélen benzol/ecetsav (7 : 3) oldószereleggyel készített vékonyrétegkromatogramon két folt látszik, egy 0,40 és egy 0,46 Rf-értékű, továbbá egy 0,65 Rfértékű kis folt. A szilárd anyagot egy ekvivalens nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk vízzel 10 ml-re hígítva, ami szilárd anyag kiválását eredményezi. A lúgos elegyet tömény sósavoldaltal pH 1-re savanyítjuk. Az Divatból kiváló szilárd anyagot 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepáraljuk, így 0,4 g [l(±),4S]-l-[{jl-(oenZoil-amino>3-fenil.propil]-etoxi-foszßnil}:acetil]-4-benzil-L-prolint kapunk narancssárga szilárd anyagként. A szilikagélen diklór-metán/metanol/ecctsav (8:1 : 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0.80 Rf-értckű folt látszik. (Előhívás (öszfor-molibdénsawal melegítve.) ti) [ 1 (t),4SJ-1 -[( [ 1 -(Benzoil-amino)-3-fcnil-propil]Jiidroxi-foszí]nilJ-acetil]-4-benzjJ-L-pralin 0,37 g (0,00064 mól) c) pontban előállított termék és 0,33 g (0,00128 mól) bisz(trimetil-szilil)-tjifluor-acetamid 6 ml diklór-metánnal készített oldatát szobahőmérsékleten 1 órát keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 8 ml diklór-metánban oldjuk, és 0,2 g (0,00128 mól) tiimetil-szilil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük. Vákuumban végzett bepárlás útin a maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatban (3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat és 22 ml víz elegye) oldjuk, dietü-éterrel, majd diklór-metánnal mossuk, lehűtjük, és tömény sósavoldattal pH 1-ig savanyítjuk. Az oldatból leváló halványbarna olajat diklór-metánnal extraháljuk, nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítva 0,33 g [l(±),4S]-l-[ í [l-(oenzoil-amino)-3-fenil-propil]-hidroxi-foszfinil] -acetilj-4-benzil-l^prolint kapunk amorf szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 127-157 °C. A szilikagélen butand/ecetsav/víz (3 :1 : 1 ) elegyg; el kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,60 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve vagy jódgőzzel.) Összegképlet:C30H3 3N2OéP x 1 H20. 15. példa (±). 1-|U 1 -(Benzoil-amino)-3 -fenil-propilj-hidroxi-foszlinii]-acetil j-L prolin-(pival oiloxi-metil)-észter-lítiumsó a) (±) 1-[{[ I -(Benzoil-amino-3-fenil-propil]-hidroxi-.:öszfinilj-acetil}-L-prolin-(pivaloiloxÍ-metil)-észter 0,23 g (0,0015 mól) (klór-metil)-pivalátot adunk 0,6 g (0,0013 mól) (±>l-[ [l-(benzoil-amino)3-fenil-propill-hidroxi-foszfinil -acetilj-L-prolin (amelyet például a 10. példában leírtak szerint állítunk elő) és 0,2 g (0,002 mól) trietil-amin 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. További 0,2 g (0,002 mól) trietilamint adunk hozzá 4 óra múlva. A 16 óra elteltével készített vékonyrétegkromatogram szerint a reakció nem ment tökéletesen végbe. További 0,2 g (0,002 nól) trietil-amint és 0,23 g (0,0015 mól) (klór-metil)pivalátot adunk a ieakcióelegyhez, és szobahőmérsékleten további 24 órát keverjük. (A vékonyrétegkromatogram a kiindulási anyag eltűnését jelzi) Hozzáadunk 20 ml vizet, majd 10%-os citromsavoldattal azonnal 3—4 közé állítjuk a pH-t. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és nátrium-klorid ddattal mossuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. A vákuumban végzett bepárlás után visszamaradó 0,8 g halványbarna olajat szilikagélen diklór-metán/metanol/ecetsav (25 : 1 : 1) oldószereleggyel eluálva kromatografáljuk. így 0,4 g (±>l-[[[l-(benzoil-amino)-3-fenü-propil]-hidroxi-foszönil} -acetil]-L-prolin-(pivaloiloxi-metil)-észtert kapunk üvegszerű szilárd anyagként. A szilikagélen butanol/ ecetsav/víz (3 : 1 : 1) oldószereleggyel kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,64 Rf-értékű folt látszik. b) (±>1-1 i ll-(Benzoíl-amino>3-fenil-propilj-hidroxi- foszfinÜ j -acetil j L-p rolin-(pivaloilo5d-metü)lítiumsó 0,286 g (0,005 mól) a) pontban kapott észter-szánnazék 10 ml acetonnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 10 ml 0,25 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
