186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 így 0,38 g anyaghoz jutunk. Ezt 40 ml vízben oldjuk, die ül-éterrel mossuk, milljpore szűrőn szűrjük, és Mofilizálva 0,28 g (±)-l-[ [5-fenil-l- [(S-oxo-2-pirrolidinil)-karbonil]-amino -propilj-hidroxl-foszflnil - -acetil]-L-prolint kapunk. A szilikagélen butanol/ /ecetsav/víz (3 : 1 :1) eleggy el kifejlesztett vékony rétegkromatogramon egyeüen 0,28 Rf-értékű folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsavval melegítve vagy jódgőzzel.) Az elemanalízis eredménye a C2 iH2 8N307P x 2,5 H2 O összegképletre; számított • C% 49,50, H% 5,52, N% 8,23, P%6,06, talált ; C% 49,60, ri% 5,66, N% 8,11, P% 5,80. 14. példa [ 1 (±),4 S]-1 -[[(1 -(Benzoil-amin o)-3 -fenil-propilj-hidroxi-foszfinil]-acetil]-4-benzil-L-prolin a) [l(±),4S)-l-{[{l-[(Benziloxi-karbonil>amino]-3- -fenü-propil J-e t oxi -fo szfinil ]- acetilj-4 -ben zil-L-p rolin 0,4 g (0,00238 mái) 1 ,l’-karbonil-diimidazolt adunk 1 g (0,00238 mól) (±j)-(0-[(benziloxi-karbonil) -aminol-3-fenil-propilJ -etoxi-foszfinilj-ecetsav (amelyet például a 10. b) példa szerint állítunk elő) 10 ml acetonitrillel készített és jeges vizes hűtőfürdőben lehűtött oldatához. A reakdóelegyet 1 órán át keverjük a hűtőfürdőben, és utána a hideg oldathoz hozzáadjuk 0,49 g (0,00238 mól) (4S)4-benzil-L-prolin-(trietil-ammónium)-só 10 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját. Az elegyet szobahőmérsékleten 16 órát keverjük, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, 5%-os kálium-hjdrogén-szulfát oldattal pH 4-ig mossuk, majd nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. Az 1,4 g maradékot szilikagélen ecetsav/benzol (1 ; 9;3 : 17; 1 :4)elegyekkej eluálva kromatografáljuk, így 1,1 g [1(±),4S]-1- • [fl-í(benziloxi-karbonil)-amino]-3-fenil-propil -etoxi-foszimüj-acetilj-4-benal-L-prolint kapunk viszkózus olajként, A szitikagélen benzol/ecetsav (4 :1) eleggy el kifejlesztett vékonyrétegkromatogramon egyetlen 0,22 Rf-értékű elnyúló folt látszik. (Előhívás foszfor-molibdénsawal melegítve.) A kiindulási anyagként használt cisz-4-benzil-L -prolin a Krapcho által a 164.985. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak szerint állítható elő, azaz a következőképpen : Egy 1 literes lombikba bemérünk 7,6 g (0,16 mól) nátrium-hidridet (50%-os szuszpenzió) és 150 ml dimetil-szulfoxidot. A szuszpenziót keverjük, és utána 30 percig 70 °C-on melegítjük (ekkor az összes náttium-hidrid elreagál). Az oldatot lehűtjük 30 °C-ra, és apránként hozzáadjuk 64,1 g (0,16 mól) benzil-trifenil-foszfónium-klorid (amelyet éjszakán át vákuumban szárítunk) 150 ml dimetil-szulfoxiddal készített szuszpenzióját, és a kapott élénkvörös szuszpenziót 70 °C- ra melegítjük. Az elegyet lehűtjük 25 °C-ra, és 20 perc alatt hozzáadjuk 13,2 g (0,05 mól) N-(benziloxi-karbonil)4-oxo-L-prolin 40 ml dimetil-szulfoxiddal készített oldatát. Az elegyet 65-70 °C-on tartjuk 4 órán át, majd éjszakán át szobahőmérsékleten, és utána 10 g kálium-hidrogén-karbonát 400 ml jeges vízzel készített oldatába öntjük. Az elegy térfogatát kevés jéggel 1 literre egészítjük ki, és utána 3x250 ml die til -éterrel extraháljuk. Az éleres fázisokat kidobjuk, és a vizes fázist lehűtjük, és 50 ml 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A terméket először 250 ml kloroformmal és utána még 2x100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnétium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eldesztilláljuk. így 10,2 g halványbarna viszkózus maradékot kapunk. Ezt 500 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. A dietil-étert dekantáljuk a barna maradékról (legnagyobbrészt trifenil-foszßn-oxid), és az utóbbit még 2x100 ml dietil-éterrel eldörzsöljük. Az éteres fázisokat egyesítjük, lehűtjük, és apránként hozzáadjuk 10 g nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízzel készített oldatát. A rétegeket elválasztjuk, és a szerves fázist 10 ml vízzel extraháljuk. Az éteres fázist eldobjuk, és a vizes fázisokat egyesítjük, lehűtjük, 18 ml 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és 3x100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eldesztillálva 8,9 g (52,6%) halványsárga színű habhoz jutunk. Ennek nagyrészét (8,6 g) 20 ml acetonitrilben oldjuk, és 4,6 g diciklohexil-amint adunk hozzá. A termék lassan megkristályosodik. Éjszakán át hidegben hagyjuk állni, majd a közel színtelen diciklohexil-ammóniumsót kiszűrjük, és megszárítva 11,0 g N-(benziloxi-karbonil)-4-benzilidén-L-prolin-(diciklohexil-ammónium)-sót kapunk, amelynek olvadáspontja 142-150 °C. Ezt átkristályosítjuk 65 ml acetonitrilből, így 9,5 g közel színtelen diciklohexil-ammóniumsót kapunk, amelynek olvadáspontja 150 -155 °C. [a]|j = +7,7° (c= 1;kloroform). összegképlet:C20H19NO4 x Ci2H23N. A fenti diciklohexil-ammóniumsóból 9,4 g-ot felszuszpendálunk 100 ml etil-acetátban, és 100 ml 10#-os kálium-liidrogén-szulfát oldattal elegyítjük. Az elegyet összerázzuk, és a vizes fázist 2x50 ml etU■acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószer eldesztillálása után 6,4 g (38%) halványsárga, habszerű, szilárd N-(benziloxi-karbonil)4-benztlidén.-L-prolint kapunk. [a]|4 = -2,5° (c= l;klorofonn). Rf = 0,29 (szilikagélen; toluol/ecetsav = 85 : 15 elegy ben). 6,1 g N-(benziloxi-karbonil)4-benzilidén-L-prolin 200 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,6 g platina-dioxidot adunk. Az elegyet egy atmoszféra nyomású hidrogéngázban rázzuk. Kezdetben a hidrogénfelvétel gyors, és lényegében 30 perc múlva áll le. A színtelen oldatót szűrjük, és a szűdetet bepárolva 5,7 g N-(benziloxi-karbónil}4-ben2Íl-L-prolint kapunk. Ezt 200 ml metanolban és 30 ml víz elegyében oldjuk és hozzáadunk 2 g 5%-os palládlumosszén katalizátort 70 ni metanolban felszuszpendálva. Az elegyet két atmoszféra nyomású hí drogén gázban rázatjuk. A hidrogén felvétel lényegében 40 perc alatt befejeződik A katalizátor) 70 perc múlva Cetit ágyon kiszűrjük, és a szűrlet bepárlásával 3/3 g (89%) halványszürke, szilárd cisz-4-benzil-L-prolinhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 200-201 °C (bomlás). [aj|) = --3,y (c= 1; 1 n sósavoldat). Az anyagot kismennyiségű katalizátor szennyezi. összegképlet:Ci2H15N02 x 1/4 H20. 0,58 g (0,0024 mól) cisz-4-benzÜ-L-prolin-hidrokloiid 10 ml metanollal készített oldatát két ekviva-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
